Mutace v genu SLC25A1 způsobuje kongenitální myastenický syndrom

Kongenitální myastenické syndromy jsou širokou skupinou chorob zapříčiněných poruchou přenosu vzruchu na spojení nervu a svalu. Projevují se velmi variabilně, obecným příznakem je různě vyjádřená svalová slabost. Z genetického hlediska jde rovněž o velmi rozmanitou skupinu diagnóz, způsobených mutacemi v různých genech, které se určitým způsobem podílejí na stavbě, organizaci či funkci nervosvalové ploténky. Mezinárodní tým autorů publikoval objev nového genu – dosud nikdy nespojovaného s vývojem nervosvalové ploténky, jehož mutace je potenciálně spojená právě s rozvojem vzácné formy kongenitálního myastenického syndromu.

Existuje celá řada geneticky podmíněných poruch, které ovlivňují funkci kosterního svalstva. Tyto choroby mají velmi variabilní obraz, ale téměř všechny se projevují sníženým svalovým tonem a svalovou slabostí. Onemocnění mohou postihnout jak přímo svalovou tkáň (kongenitální myopatie) tak i tkáň nervovou (především motorické dráhy - typickým příkladem je například postižení předních rohů míšních u spinální muskulární atrofie) (Kraus et al., 2012). Na pomyslném přechodu mezi těmito chorobami stojí speciální skupina tzv. kongenitálních myastenických syndromů. Jde o choroby, u kterých je svalová slabost způsobena poruchou v oblasti nervosvalové ploténky, tedy při přenosu vzruchu z motorického nervu na kosterní sval (Jakubíková, 2010).

Podle prostorového vztahu k synapsi (místa přenosu vzruchu z nervu na sval) dělíme kongenitální myastenie na presynaptické, synaptické a postsynaptické, přičemž posledně jmenovaná skupina je zdaleka nejčastější (Engel, 2012). Je známa více jak desítka genů (namátkou jmenujme například geny CHAT, CHRNA1, CHRNB, CHRND, CHRNE), jejichž mutace způsobují některou formu kongenitální myastenie (Engel et al., 2010; Jakubíková, 2010). Projevy jednotlivých typů jsou velmi variabilní, svalová slabost se může u některých typů projevit až v pozdějším věku, naopak existují i případy prenatální manifestace kongenitálního myopatického syndromu (Engel, 2012).

Nový pohled na genetickou rozmanitost kongenitálních myastenických syndromů přináší studie evropského týmu autorů (Chaouch et al., 2014). Vědci vycházeli ve svém výzkumu z rodiny, kde byly touto chorobou postiženy dvě osoby - bratr a sestra, jejich rodiče byli příbuzní (což obecně zvyšuje riziko vzniku autozomálně recesivně dědičných poruch). S pomocí metody celoexomového sekvenování vědci u obou pacientů objevili homozygotní mutaci v genu SLC25A1. Tento gen kóduje speciální transportní protein, který se uplatňuje v mnoha klíčových energetiko-metabolických procesech v mitochondriích.

Porucha funkce mitochondriálních proteinů (ať již kódovaných přímo mitochondriálním, nebo - jako v tomto případě - jaderným genomem) vede obecně poměrně často k postižení (energeticky výrazně náročného) nervo-svalového aparátu, souvislost s některou kongenitální myastenií ale v souvislosti s mitochondropatiemi dosud zmiňována nebyla (Chinnery a Hudson, 2013).

Vědcům se dále povedlo přinést bližší důkazy o funkci SLC25A1 při vývoji nervosvalové ploténky. U embryí modelového organizmu (rybiček druhu Danio rerio) s uměle sníženou expresí genu SLC25A1 pozorovali řadu významných změn, například axony motorických nervů byly zkrácené, rostly chaoticky a netvořily funkční synapse. Pozorovány byly i strukturní odchylky v mozku a srdci. Samotná svalová vlákna přitom působila zcela normálně.

Zatím však stále není zcela jasné, jakým molekulárně biologickým mechanismem deficit proteinu SLC25A1 působí tyto strukturní a funkční změny. Přestože jde pravděpodobně o velmi vzácnou příčinu kongenitální myastenie i mezi obecně vzácnými – geneticky podmíněnými chorobami, představuje tento poznatek důležitou informaci pro komplexní pochopení mechanizmů, které ovlivňují normální i patologický vývoj nervo-svalového spojení.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Použité zdroje:

Medical News Today: Mitochondrial mutation identified that is linked to congenital myasthenic syndrome

Původní studie:

Chaouch, A., Porcelli, V., Cox, D. et al (2014) Mutations in the Mitochondrial Citrate Carrier SLC25A1 are Associated with Impaired Neuromuscular Transmission. Journal of Neuromuscular Diseases DOI: 10.3233/JND-140021

http://iospress.metapress.com/content/l36500736v3r4132

Literatura:

Engel, A.G. (2012) Current status of the congenital myasthenic syndromes. Neuromuscul Disord. 22(2):99-111.

Engel, A.G., Shen, X.M., Selcen, D. et al. (2010) What have we learned from the congenital myasthenic syndromes. J Mol Neurosci. 40(1-2):143-53.

Chinnery, P.F., Hudson, G. (2013) Mitochondrial genetics. Br Med Bull. 106(1):135–159.

Jakubíková, M. (2010) Kongenitální myastenické syndromy a myasthenia gravis dětského věku. Neurol. prax 11(2):100–103

Kraus, J., Vajsar, J. Zámečník, J. (2012) Kongenitální myopatie. Neurol. prax. 13(4):192–197.