Vrozené vady v 21. století - 1. část

Je to téměř zázrak. Ze spojení spermie a vajíčka vznikne nový život a po devíti měsících se narodí nová lidská bytost. Někdy však všechno nevyjde úplně tak, jak by mělo. Vrozené vady jdou s člověkem ruku v ruce již od začátku jeho cesty. A došly s ním až do 21. století. Za tu dobu se ovšem naše znalosti prohloubily a otevřely se nám nové diagnostické i léčebné možnosti.

Vrozené vývojové vady jsou - jak již název napovídá - vrozené odchylky ve vývoji lidského jedince. Tyto odchylky mohou postihovat jak strukturu, tak i funkci určité tkáně nebo orgánu. Nejsme všichni stejní a v některých tělesných znacích a funkcích se lišíme, nicméně v případě vrozené vady je tato změna již za hranicí variability běžné v populaci. Ve většině případů vrozených vad navíc tato abnormální struktura či funkce příslušného jedince omezuje nebo poškozuje. Tolik k základní definici.

Z kosterních pozůstatků víme, že strukturální vrozené vady tu s lidstvem byly od počátku jeho vývoje. Co se ovšem liší, je schopnost (a ochota) lidské společnosti postarat se o jedince s vrozenou vývojovou vadou. V průběhu historie se totiž měnil i náš pohled na vrozené vady jako takové. Každý si asi vzpomene na nepěkný osud slabých a postižených dětí ve starověké Spartě. Ani ve středověké Evropě to nebylo o moc lepší, neboť narození postiženého dítěte bylo často spojeno s ďábelskými či temnými silami, uhranutím apod. Jedinci s tělesnými abnormalitami, kteří měli to „štěstí", že přežili, byli většinou vykázáni na okraj společnosti, nebo byli předváděni na různých poutích či oslavách pro obveselení šlechty i prostého lidu.

Skutečně vědecký pohled na prenatální vývoj člověka a jeho možné odchylky se objevuje až v 19. století s rozvojem embryologie. Klasická patologická anatomie již znala velké množství strukturálních vad, pohled na ně byl ovšem čistě morfologický, příčiny vrozených vad zůstávaly neodhaleny.

Počátek 20. století přináší průlom i do oblasti etiologie vrozených vad. Znovuobjevení práce Johanna Gregora Mendela a první pokusy s rentgenovými paprsky umožnily vytvoření dvou základních hypotéz o původu vrozených vad. Analýzy výskytu některých vad v rodinách po několik generací ukazovaly na jejich dědičnou podstatu. Pokusy s rentgenovými paprsky u myší naopak ukazovaly na souvislost mezi vrozenými vadami a určitými faktory zevního prostředí. Nakonec se ukázalo, že pravdivé jsou obě hypotézy.

V druhé polovině 20. století dochází k prudkému rozvoji výzkumu vrozených vad a jejich příčin. Ihned po druhé světové válce byl zkoumán (a pro určité vady i prokázán) vliv ozáření na vznik vrozených vad u japonských matek, které byly těhotné v průběhu atomových výbuchů v Hirošimě a Nagasaki. V roce 1959 byla objevena chromosomální podstata Downova syndromu - tedy nadpočetný 21. chromosom (Jerome Lejeune, 1959). Zhruba ve stejnou dobu, tj. na přelomu padesátých a šedesátých let minulého století, se odehrávala tzv. thalidomidová epidemie. Thalidomid, původně vyvinutý jako sedativum, byl hojně předepisován těhotným ženám - jako prevence ranních nevolností - a to v mnoha zemích (zejména v Austrálii a tehdejší Německé spolkové republice). Během několika let se ale ukázalo, že thalidomid je silný teratogen, přímo se podílející na vzniku tzv. thalidomidového syndromu (typické byly především fokomélie a jiné redukční defekty končetin). Podle některých údajů bylo takto postiženo přes 10 000 dětí po celém světě (navíc je nutné počítat s nepočitatelnými těhotenstvími, která kvůli thalidomidu skončila potratem). Epidemie se vyhnula Spojeným státům, neboť FDA (Food and Drug Administration) distribuci léku v USA nepovolila. Tato aféra silně otřásla (nejen) vědeckými kruhy a vedla k přehodnocení testování bezpečnosti léčiv a k zavedení patřičných legislativních kroků. Zároveň však šlo i o jeden z významných milníků výzkumu vrozených vad; následné studie poukázaly na řadu specifik v etiologii vrozených vad.

Současný názor na etiologii vrozených vad kombinuje jak příčiny dědičné - genetické, tak i příčiny zevního prostředí. Obecně se dá říci, že každá vrozená vada vznikla jako následek interakce určité genetické výbavy a určitých vlivů zevního prostředí. Někdy může být vliv jedné složky rozhodující (trisomie 21. chromosomu u Downova syndromu; alkohol u Fetálního alkoholového syndromu), někdy se uplatňuje vliv obou složek, někdy téměř rovným dílem (většina vad s multifaktoriálním typem dědičnosti). Příčiny řady vrozených vad zůstávají i dnes neznámé, ovšem i zde lze předpokládat stejné interakce genetické a negenetické složky - pouze zatím nevíme, podíl jaké složky je rozhodující a o jaké faktory vlastně jde.

Vrozené vývojové vady se vyskytují familiárně, či sporadicky. Familiární výskyt, kdy se vada vyskytuje u více příbuzných - třeba i v několika generacích - ukazuje na možnou dědičnou příčinu. Zároveň však familiární výskyt může signalizovat přítomnost rizikového faktoru zevního prostředí, kterému je rodina po generace vystavena. Stejně tak sporadický výskyt, kdy se v rodině vyskytl případ konkrétní vrozené vady pouze jednou - izolovaně, nemusí být následkem náhodného působení rizikového faktoru, ale třeba i dědičným faktorem, který se nemusel u ostatních členů rodiny projevit. Posuzovat zúčastněné faktory na základě rodinné anamnézy tak může být i ošidné.

Genetické faktory hrají důležitou roli u řady vrozených vad. Velkou skupinu vrozených vad tvoří chromosomální aberace, jejichž příčinou jsou konkrétní numerické či strukturální abnormality karyotypu. Přebytečný či chybějící genetický materiál se pak přímo podílí na patologických projevech. Většina chromosomálních aberací je spojena s určitým klinickým syndromem. Uvedeme si několik klasických příkladů, spolu s (nejčastější) zodpovědnou chromosomální odchylkou.

• Downův syndrom (trisomie chromsomu 21)
• Edwardsův syndrom (trisomie chromosomu 18)
• Patauův syndrom (trisomie chromsomu 13)
• Turnerův syndrom (monosomie chromosomu X)
• Syndrom kočičího křiku - „cri du chat syndrom" (delece 5p)

Dále se v etiologii vrozených vad uplatňuje i monogenní dědičnost. V současnosti byly identifikovány a lokalizovány geny, které se přímo podílejí na etiologii řady vrozených vad. Jedná se například o geny zúčastněné v ontogenetickém vývoji (homeoboxové geny, geny pro transkripční faktory, různé receptory či růstové faktory, jejichž defekt / deficit způsobuje abnormální vývojové schéma), nebo o geny kódující některou ze strukturálních bílkovin (jejichž defekt / deficit znamená abnormální uspořádání a funkci tkání). V případě chromosomálně či monogenně podmíněných vrozených vad je vliv zevních faktorů na rozvoj vady zcela minimální. Příklady monogenně dědičných vrozených vad:

• Achondroplasie (mutace FGFR-3 genu - 4p16.3, produktem je fibroblast growth factor receptor 3)
• Osteogenesis imperfecta (mutace v genech pro tvorbu kolagenu I: gen COL1A1 - 17q21.31-q22, gen COL1A2 - 7q22.1; dále i mutace některých dalších genů)
• Marfanův syndrom (mutace v genu FBN1 pro fibrilin - 15q21.1)
• Smith-Lemli-Opitzův syndrom (mutace v genu DHCR7 - 11q12-q13, produktem je enzym 7-dehydrocholesterol-reduktasa)
• Holoprosencefalie (jedna z forem je způsobena mutací v homeoboxovém genu SHH - Sonic Hedgehog - 7q36)

Největší množství vrozených vad je pravděpodobně způsobeno multifaktoriálně. Na jejich vzniku se tedy podílí jak dědičnost, tak i vlivy zevního prostředí. Mezi multifaktoriálně podmíněné vrozené vady patří například rozštěpové vady neurální trubice - tzv. NTD (Neural Tube Defects). Neurální trubice vzniká v časné fázi embryonálního vývoje a později dává za vznik mozku a míše. Porucha uzávěru neurální trubice má za následek defekty těchto struktur centrálního nervového systému, které bývají spojeny i s defekty okolních tkání (lebka, obratle...). Mezi tyto vady patří anencefalie, spina bifida či encefalokéla. Z nedědičných příčin těchto vad jmenujme alespoň nedostatek kyseliny listové. Výsledky mnoha studií potvrzují, že užívání kyseliny listové během těhotenství dokáže riziko NTD prokazatelně snížit. Existují však i geny, které mají na vzniku NTD svůj podíl a uplatňují se patrně především u familiárních výskytů těchto vad. Mezi tyto genetické faktory patří například mutace v genu VANGL (1p13) nebo mutace v MTHFR genu - 1p36.3 (enzym methylentetrahydrofolát-reduktasa).

Existuje řada faktorů zevního prostředí, které mají prokazatelně vliv na vznik vrozených vývojových vad. Tyto faktory obecně nazýváme teratogeny. Na základě jejich povahy je dělíme do tří hlavních skupin:

• Teratogeny fyzikální povahy
• Teratogeny chemické povahy
• Teratogeny biologické povahy

Řada fyzikálních a chemických teratogenů působí patologicky díky své mutagenní aktivitě. Jedná se třeba o různé druhy ionizujícího záření, nebo průmyslové chemikálie, barviva či rozpouštědla. Specificky se v etiologii vrozených vad fyzikálním mechanismem uplatňuje například nedostatek plodové vody, abnormality plodových obalů či třeba vysoká teplota. Problematika chemických teratogenů je velice rozsáhlá. Teratogenní účinky má řada léčiv nebo návykových látek. Například požívání alkoholu je spojeno s tzv. Fetálním alkoholovým syndromem. Řada prací již poukazuje i na teratogenní vliv kouření marihuany. Z tvrdých drog je známý teratogenní vliv kokainu. Z běžně užívaných léčiv jsou v těhotenství prokazatelně nebezpečné například tyto přípravky:

• Warfarin
• ACE inhibitory + blokátory AT1 receptorů
• Tetracykliny
• Lithium
• Retinoidy
• Antiepileptika (valproát, phenytoin)
• Androgeny
• Cytostatika

Autor: Antonín Šípek