Vědkyně z brněnského institutu CEITEC popsaly biomarkery predikující úspěšnost genové CAR-T terapie proti rakovině

Vědkyně z výzkumné skupiny Michala Šmídy působící ve vědecko-výzkumném centru CEITEC Masarykovy univerzity ve spolupráci se svými kolegy z Interní hematologické a onkologické kliniky Fakultní nemocnice Brno a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity nedávno popsali dva klíčové biomarkery, které mají vliv na funkčnost velmi drahé genové CAR-T terapie, která se používá k léčbě rakoviny, když jiné metody selhávají. Výzkumný tým objevil, že mutace v genu ATM jsou predisponovány k dobré reakci na CAR-T terapii, zatímco mutace v genu TP53 jsou predisponovány k selhání CAR-T terapie. Tento objev může sloužit jako rozhodující faktor pro onkology, zda u pacienta CAR-T terapii nasadit, či nikoli. Výsledky této studie, jejíž první autorkou je slovenská vědkyně Veronika Mančíková, byly zveřejněny v březnovém čísle prestižního časopisu Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

Genová terapie CAR-T využívá vlastního imunitního systému pacienta k útoku na rakovinu. Na rozdíl od běžných terapií se tato kúra připravuje pro každého pacienta zvlášť. Buňky CAR-T jsou produkovány tak, že se odseparuje specifický typ bílých krvinek z krve, a ty jsou pak geneticky upraveny v laboratoři a opět navráceny do těla pacienta. Tyto upravené buňky pak pomůžou využít přirozenou odpověď imunitního systému proti rakovině tak, že rakovinu najdou a zlikvidují. Tento nový typ terapie již přinesl výjimečné výsledky u některých pacientů a od konce roku 2019 se úspěšně používá i ve Fakultní nemocnici v Brně. Cena této nové experimentální terapie je však velmi vysoká a v České republice stojí více než 10 milionů korun.

Tato imunoterapie představuje nejnovější naději na trvalé vyléčení několika druhů jak solidních, tak i hematologických rakovin. Dosud byla terapie CAR-T schválena pro léčbu akutní lymfatické leukémie a u některých typů B-buněčných lymfomů. Pozitivní terapeutický výsledek je bohužel méně častý u jiných diagnóz, jako je chronická lymfocytární leukémie, kde je léčba efektivní pouze u třetiny pacientů. Chronická lymfocytární leukémie je nejčastější leukémií dospělého věku.

Upravené CAR-T buňky totiž ne vždy rozpoznají rakovinné buňky anebo se jim nepodaří společně na ně zaútočit a nádor tak roste nerušeně dál. „Doposud nebyly k dispozici žádné biomarkery, které by předpovídaly terapeutický výsledek této terapie u jednotlivých pacientů s chronickou lymfocytární leukemií. V naší studii jsme identifikovali dva takové biomarkery, konkrétně mutace v genech TP53 a ATM, které mohou, jak naše výsledky ukázaly, významně ovlivnit odezvu na CAR-T terapii. Doufáme, že jejich využití pomůže onkologům při rozhodování o nasazení této extrémně drahé imunoterapie u těch pacientů, kteří z ní budou mít největší prospěch,“ vysvětlil Michal Šmída, korespondenční autor této studie.

Při zkoumání účinků genu ATM vědci zjistili, že mutace v tomto genu predisponuje k velmi efektivní reakci na buňky CAR-T. Naopak leukemické buňky nesoucí mutaci v genu TP53 měly tendenci k rychlejší tvorbě nádoru a vedly k selhání léčby. Přítomnost těchto dvou mutací tedy může být použita jako rozhodující faktor pro onkology při indikaci této genové terapie.

Mančíková a její kolegyně použily primární buňky, které byly získány od pacientů s chronickou lymfocytární leukémií, které nesly dvě výše definované genové mutace. Pro svůj výzkum také využily nejmodernější metody molekulárního inženýrství. „K zavedení mutací TP53 a ATM do imortalizovaných lidských buněčných linií jsme použili molekulární nůžky zvané CRISPR-Cas9. Tento revoluční nástroj nám pomohl narušit funkci těchto genů. Tímto způsobem jsme vytvořili další buněčné modely, které nám pak posloužily ke studiu terapeutické odpovědi,“ vysvětlila Veronika Mančíková, první autorka této studie.

Geneticky upravené buněčné linie byly poté vloženy do myšího modelu, kde vytvořily nemoc připomínající lidskou chronickou lymfocytární leukémii. Vědkyně poté léčily myši buněčnou terapií obsahující geneticky modifikované lidské bílé krvinky (CAR-T buňky) a sledovaly terapeutickou odpověď zvířat nesoucích verzi nemoci s mutovaným genem TP53 nebo ATM. Tato cenná zjištění výzkumného týmu z institutu CEITEC Masarykovy univerzity a jejich kolegů z Fakultní nemocnice Brno a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, opět potvrdila globální konkurenceschopnost a kvalitu onkologického výzkumu v Brně.

Celou publikaci si můžete přečíst ZDE.

Tento výzkumný projekt získal finanční prostředky z grantu Evropské unie Horizont 2020 Marie Skłodowska-Curie uděleného Veronice Mančíkové a byl spolufinancován grantovou dohodou Jihomoravského kraje (SoMoPro) číslo 665860.

Převzato z: