Rezistence bakterií ke karbapenemům

Objev antibiotik, jakožto prostředku cílené léčby bakteriálních infekcí, patří určitě k nejvýznamnějším milníkům 20. století. Desítky let (někdy ne zcela zodpovědného) používání antibiotik v klinické praxi bohužel plně odkryly fenomén bakteriální rezistence k antibiotikům. Různé bakterie velmi rychle rozvinuly schopnosti, díky kterým se staly rezistentními, často i k většině dnes běžně užívaných antibiotik. Pomyslný „souboj“ člověka s bakteriemi tak objevem antibiotik určitě neskončil, spíše by se dalo říci, že přešel do další fáze. V rámci tohoto „souboje“ jsou do klinické praxe zaváděna nová antibiotika. Karbapenemy jsou jedním z příkladů relativně nových a účinných antibiotik se širokým spektrem účinku. Ovšem ani v případě karbapenemů nezůstaly bakterie pozadu. Na svou ochranu před účinky karbapenemů užívají bakterie velmi účinné taktiky – umí například antibiotikum v prostředí inaktivovat, nebo jej ze své buňky dokonce aktivně odstranit. Přeborníky v rezistenci na karbapenemy jsou bakterie čeledi Enterobacteriaceae.

Karbapenemy jsou relativně novou a moderní skupinou beta-laktamových antibiotik. Pochází tedy ze stejné skupiny jako nejstarší známé antibiotikum vůbec – penicilin. Společný je jim také základní účinek – tedy narušení tvorby bakteriální buněčné stěny díky vazbě na určité bakteriální proteiny (penicillin binding proteins) (Koblihová a Suchopár, 2008). Karbapenemy tak fungují jako baktericidní antibiotika, působí proti bakteriálním buňkám a nepřímo je vlastně ničí (Beneš, 2011). Karbapenemy jsou širokospektrá antibiotika, jsou účinné proti grampozitivním, gramnegativním i anaerobním bakteriím. Přirozeně rezistentní vůči působení karbapenemů jsou například Enterococcus feacium, meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA) a Stenotrophomonas maltophilia (Koblihová a Suchopár, 2008). V klinické praxi jsou karbapenemy používány k léčbě těžkých, život ohrožujících infekcí, často i v kombinaci s jinými antibiotiky. Jde přitom o antibiotika s minimální toxicitou pro lidský organizmus a proto jsou dobře snášena. V České republice jsou z karbapenemů registrovány a užívány imipenem, meropenem, ertapenem a doripenem (Beneš, 2011).

Bohužel, ani karbapenemům se však nevyhnuly problémy spojené s nárůstem bakteriální rezistence. Připomeňme si trochu historii. Jako první zástupci této skupiny antibiotik byly v 80. letech minulého století vyvinuty imipenem a  meropenem. V té době byly prakticky všechny enterobakterie (čeleď Enterobacteriaceae) na podání karbapenemů citlivé, karbapenemy si tak vysloužily pozici rezervních antibiotik pro léčbu nozokomiálních infekcí (Papp-Wallace et al., 2011). V 90. letech minulého století však enterobakterie začaly být rezistentní vůči cefalosporinům, které byly v tu dobu nejrozšířenějším antibiotikem v léčbě enterobakteriemi vyvolaných infekcí. Tím se uvolnilo místo pro masovější využití karbapenemů. S tím ovšem, bohužel, rostl i výskyt rezistentních bakteriálních kmenů. Pokud byla rezistence na karbapenemy okolo roku 2000 stále velmi vzácná, po roce 2010 už v řadě států světa (zastoupení rezistentních kmenů se často výrazně liší) představuje významný medicínský problém (Perez a Van Duin, 2013).

Molekulárně - buněčný mechanizmus vzniku rezistence vůči karbapenemům je dán jednou z následujících možností:

• Produkce specifických bakteriálních enzymů - inaktivujících samotné antibiotikum, konkrétně hydrolyzujících amidovou vazbu beta-laktamového kruhu karbapenemu (tzv. karbapenemázy) (Hrabák a Chudáčková, 2008). Těchto enzymů existuje velké množství a liší se přítomností u jednotlivých bakteriálních rodů/druhů, tak i svou strukturou/aktivitou a v neposlední řadě také genetickou komponentou (Walther-Rasmussen a Hiby, 2007; Zarrilli et al., 2009). Právě genetika je stran šíření bakteriální rezistence (nejen) ke karbapenemům zajímavá, neboť geny kódující různé karbapenemázy (respektive jiné mechanizmy rezistence, jež jsou zmiňovány níže) jsou jen zřídka kdy kódovány přímo v bakteriálním chromozomu, ale často v plazmidech či integronech, což samozřejmě napomáhá relativně snadnému šíření rezistence (jde tedy o tzv. horizontální přenos genetické informace) (Perez a Van Duin, 2013).
• Snížení permeability vnější buněčné stěny pro prostup antibitoika (Hrabák a Chudáčková, 2008).
• Aktivní eflux antibiotika z buňky pomocí tzv. efluxních pump. Tento mechanizmus je významný například u Pseudomonas aeruginosa;  z karbapenemů je proti tomuto mechanizmu odolný imipenem (Koblihová a Suchopár, 2008).
• Produkci modifikovaných transpeptidáz (penicilin vázajících proteinů – PBP), čímž bakterie de facto maskují cíl těchto baktericidních antibiotik (Hrabák a Chudáčková, 2008).

Závěrem ze shrnout, že bakteriální rezistence představuje a bude představovat závažný medicínský problém. Každé, byť původně rezervní, antibiotikum je vytaveno velkému riziku rozvoje bakteriální rezistence, jakmile dojde k jeho masivnímu užívání. Proti samotnému mechanizmu vzniku rezistence není obrany, bakterie jsou schopné přežít v extrémně nehostinném prostředí právě proto, že jsou tak přizpůsobivé. Co ovšem může pomoci a rozvoj rezistence do velké míry zmírnit je rozumná antibiotická politika, založená na účelné a opodstatněné antibiotické terapii.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Literatura:

Beneš, J. (2011) Ertapenem a jeho postavení mezi ostatními karbapenemy. Klin Farmakol Farm. 25(3):144–149.

Hrabák J., Chudáčková E. (2008) Rezistence bakterií ke karbapenemům. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol. 57(4):125-136.

Koblihová, H. Suchopár, J. (2008) Karbapenemy: přehled a porovnání základních údajů. Remedia 18(3):247-251.

Perez, F., Van Duin, D. (2013) Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: a menace to our most vulnerable patients. Cleve Clin J Med. 80(4):225-33.

Walther-Rasmussen, J., H?iby, N. (2007) Class A carbapenemases. J Antimicrob Chemother. 60(3):470-82.

Zarrilli, R., Giannouli, M., Tomasone, F. et al (2009) Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: the molecular epidemic features of an emerging problem in health care facilities. J Infect Dev Ctries. 3(5):335-41.

Papp-Wallace, K.M., Endimiani, A., Taracila, M.A. et al. (2011) Carbapenems: past, present, and future. Antimicrob Agents Chemother. 55(11):4943-60.