O jeden chromosom navíc - 2. část

Cytogenetika

Co vlastně dnes o Downovu syndromu víme? Naprostá většina případů je způsobena prostou trisomií chromosomu 21. Postižení jedinci tedy mají ve svých buňkách jednu kopii chromosomu 21 navíc - karyotyp 47, XY, +21 (v případě chlapců) či 47, XX, +21 (v případě dívek). Tato nadbytečná kopie pochází nejčastěji od matky - tedy příčinou je vajíčko (oocyt) se dvěma kopiemi chromosomu 21 namísto jedné. Splynutím vajíčka se dvěma kopiemi a spermií s jednou kopií následně vznikne zygota se třemi kopiemi příslušného chromosomu. Ukázalo se, že vajíčka setrvávají během života ženy stále ve fázi nedokončeného prvního meiotického (redukčního) dělení a to až do ovulace. Čím je tato doba delší, tím více negativních faktorů může na vajíčko působit.

A tím se také zvyšuje pravděpodobnost, že jakmile nakonec nastane ovulace a dokončení meiotického dělení, dojde během rozestupu chromosomů k chybě a ve vajíčku se ocitne nesprávný počet chromosomů (tedy - dojde k nondisjunkci). Díky této skutečnosti stoupá riziko nondisjunkce s věkem a proto mají starší ženy obecně zvýšené riziko vzniku Downova syndromu (ale i jiných trisomií) u svých dětí. Pomyslnou a uměle (matematicky/statisticky) stanovenou hranicí nízkého a vyššího rizika je 35. rok věku. Dříve byla „věková indikace" jedinou screeningovou metodou, kdy se amniocentéza nabízela všem ženám od 35. roku věku. S postupným rozvojem screeningových testů a programů (viz dále) již prostá věková indikace k provedení amniocentézy není jediným indikačním kritériem. Tyto ženy se stejně jako ženy mladší rozhodují o provedení invazivní prenatální diagnostiky podle výsledků screeningových testů, ovšem na rozdíl od žen mladších mohou o invazivní prenatální diagnostiku požádat, i v případě kdy je jejich screening chromosomálních aberací negativní.

Přebytečný chromosom 21 může pocházet i od otce, pokud došlo k nondisjunkci během spermatogeneze a dojde k oplození vajíčka spermií nesoucí dvě kopie chromosomu 21. Tato situace je však mnohem vzácnější.

Existují ovšem i stavy, kdy karyotyp jednoho z rodičů (velmi výjimečně i obou rodičů) zcela jasně predisponuje ke vzniku Downova syndromu u potomka. Jedná se o tzv. Robertsonské translokace, jejichž principem je spojení dvou (typicky akrocentrických) chromosomů v jeden velký funkční celek. Jelikož spojení dvou chromosomů nijak nezmění celkové množství genetické informace (jedná se o tzv. balancovanou přestavbu) - nemá nositel této translokace žádné klinické projevy. Nicméně nositel balancované translokace může mít problémy s početím potomka, neboť spojené chromosomy významně naruší proces meiotického dělení. Nutně zde vzniká určité množství pohlavních buněk s nebalancovaným množstvím genetické informace, tedy buněk, kde některé chromosomy přebývají či naopak schází. Jelikož ne každá numerická chromosomální abnormalita je slučitelná se životem, může se tento stav také projevit zdánlivou neplodností, nebo častými předčasnými potraty. Pokud se sejde příslušná kombinace chromosomů - a v karyotypu zygoty jsou nakonec 3 kopie chromosomu 21 (ačkoliv jedna z nich může být spojená s jiným chromosomem) - potom zákonitě vzniká Downův syndrom. V případě nositele balancované translokace je jedno, zda se jedná o ženu či o muže. Na rozdíl od výše zmíněného sporadického vzniku Downova syndromu, pro který je typický mateřský faktor, nehraje pohlaví nositele balancované translokace u vzniku Downova syndromu významnou roli.

Dále je třeba zmínit případy, kdy má vzniklá zygota správný počet chromosomů a k nondisjunkci dojde až při mitotickém dělení během vývoje embrya. Tato změna se ovšem nebude týkat všech buněk embrya, ale jen určité linie, která ponese nadpočetný chromosom 21. Stav, kdy v rámci jednoho jedince existují 2 a více buněčných linií s odlišným karyotypem, označujeme jako chromosomální mosaiku. Alternativně může dojít ke vzniku mosaiky i tím způsobem, že z původně trisomické zygoty (se třemi chromosomy 21) se během dalšího vývoje „vyčlení" buněčná linie, u které došlo ke ztrátě nadpočetného chromosomu 21 a tím ke „znormalizování" karyotypu. Chromosomální mosaiky znamenají určitou diagnostickou nejistotu, neboť nejsou postiženy všechny tělesné buňky a celkové projevy tak mohou být velmi variabilní. Obecně se dá říci, že čím vyšší je zastoupení linie buněk s nadpočetným chromosomem 21, tím výraznější bude fenotyp Downova syndromu - a naopak. Přesné určení míry postižení je však vždy ošidné. Zvláštním případem mosaicismu je pak tzv. mosaicismus germinální či gonadální. Jde o takový stav, kdy pohlavní orgány a hlavně pohlavní buňky vykazují přítomnost buněčné linie s nadpočetným chromosomem. Pokud trisomická buněčná linie nezasahuje do jiných orgánových soustav, potom může být jedinec zcela bez projevů syndromu a jeho jediným - leč závažným projevem je vysoké riziko narození potomka s příslušnou trisomií.

Projevy syndromu

Downův syndrom je komplexní porucha, která nezahrnuje jenom určitý stupeň mentální retardace a typický vzhled, jak je popsal již dr. Down, ale také postižení mnoha jiných orgánových soustav a též zvýšené riziko rozvoje určitých dalších chorob. Každopádně, projevy jsou do velké míry variabilní a některé - byť typické - znaky nemusí být vyjádřeny.
Klasické obličejové rysy zahrnují oči s kožní řasou (epikantem) a nahoru směřujícími očními štěrbinami (což způsobuje typický vzhled, dříve nešťastně označovaný jako „mongoloidní"). Jazyk bývá rozbrázděný a často zvětšený (makroglosie), ušní boltce nízko posazené či jinak deformované. Velmi typická je hypotonie, neboli snížený tonus svalstva a to zejména u novorozenců. Končetiny - zejména ruce jsou krátké a spíše široké, stejně jako prsty; zřetelná rýha na dlani se označuje jako „opičí rýha".

K syndromu bývají přidružené vrozené vady srdce, například defekt atrio-ventrikulárního septa, či perzistující tepenná (Botallova) dučej; poruchy kardiovaskulárního systému patří mezi časté příčiny úmrtí. Dále bývají časté poruchy štítné žlázy, zejména její hypofunkce. Je i zvýšené riziko vzniku některých nádorových onemocnění a to především leukémií. Jedinci s Downovým syndromem jsou neplodní, velmi vzácně bylo zaznamenáno několik porodů u žen s Downovým syndromem. Celková doba přežití se udávala okolo 40 let, dnes bude již o několik let prodloužena.

Závažná je mentální retardace, IQ je velice variabilní, snad od 20 až (vzácně) po 60. V pozdějším věku se u pacientů s Downovým syndromem objevuje postižení charakteru Alzheimerovy choroby. Je důležité si uvědomit, že projevy u jedinců s mosaikovou formou Downova syndromu mohou být ještě více variabilní.

Molekulární genetika

Je jasné, že za mnohočetnými a komplexními projevy Downova syndromu stojí celá řada genů. Genom totiž bývá velmi přesně vyvážený a patologicky se projeví nejen stav, kdy něco v genomu chybí, ale i stav, kdy naopak něco v genomu přebývá. Položme si ale ještě jednu otázku - proč zrovna chromosom 21? Co se děje v případě znásobení dalších chromosomů?

Pravdou je, že u narozených dětí se můžeme setkat jenom se třemi genetickými syndromy, způsobenými trisomií autosomů (gonosomy, neboli pohlavní chromosomy nyní budeme ignorovat, protože jejich kombinace je poměrně specifická, stejně jako vady způsobené jejich aneuploidií). Kromě Downova syndromu (trisomie 21) se jedná ještě o syndrom Edwardsův (trisomie 18) a syndrom Patauův (trisomie 13). Nutno podotknout, že prognóza jedinců s Edwardsovým syndromem je zřetelně závažnější, než u jedinců s Downovým syndromem - a v případě syndromu Patauova je tato prognóza dokonce ještě horší (drtivá většina narozených umírá do jednoho roku věku). Trisomie ostatních autosomů nejsou slučitelné se životem. Z celého spektra 22 autosomů tak známe pouhé 3 syndromy, navíc ještě odstupňované závažností - proč?

Díky projektu mapování lidského genomu již dnes víme, že chromosom 21 obsahuje nejméně genů ze všech nepohlavních chromosomů. Chromosom 18 obsahuje o něco více genů - genetická informace je tak u Edwardsova syndromu ve větší nerovnováze a celkový projev je závažnější. A dále - chromosom 13 obsahuje opět o něco více genů - a jeho projevy jsou opět závažnější. Další úplné trisomie autosomů jsou již letálními abnormalitami (vzácně se mohou vyskytnout mosaikové či částečné trisomie i některých dalších autosomů).

Graf - počet zmapovaných genů na jednotlivých chromosomech člověku dle webu NCBI, stav k únoru 2009

Downův syndrom je jakožto syndrom způsobený trisomií chromosomu zcela specifický z několika důvodů:

1. Jedná se o poruchu, na které se nepodílí jeden či dva geny, ale velké množství genů z celého chromosomu naráz (bude se jednat o několik málo stovek genů).
2. Tyto geny nejsou strukturně abnormální a ani neprodukují strukturně abnormální produkty. Je zde tedy zřetelný rozdíl oproti chorobám způsobených deficitem či defektem genového produktu.
3. Svou roli v patogenezi syndromu mají zřejmě i nekódující části chromosomu 21.
4. Komplexní interakce mezi kódujícími geny i nekódujícími sekvencemi z chromosomu 21 s ostatními částmi genomu je zřejmě extrémně rozsáhlá a komplikovaná.

Výzkum již identifikoval řadu genů, které se více či méně podílejí na vzniku fenotypu Downova syndromu, případně hrají roli i při vzniku jiných patologií. Uvedu několik příkladů:

• APP (21q21) - Amyloid beta A4 precursor protein; tento gen je zdá se zodpovědný za některé mentální projevy syndromu; je rovněž zmiňován v souvislosti s predispozicí k Alzheimerově chorobě (která se u pacientů s Downovým syndromem relativně často vyvine).
• DYRK1A (21q22.1) - Dual-Specifity Tyrosine Phosphorylation-regulated Kinase 1A; pravděpodobný vztah k abnormální morfogenezi mozku a některým dalším abnormalitám.
• DSCR1 (21q22.1-q22.2) - Down Syndrome Critical Region Gene 1; abnormální vývoj srdce a mozku, pravděpodobně má také vztah k imunopatologickým reakcím.
• DSCR2 (21q22.3), DSCR3 (21q22.2) a DSCR4 (21.q22.2) - Down Syndrome Critical Region Gene 2, 3, 4; další kritické oblasti, pravděpodobně spojené s některými fenotypovými znaky Downova syndromu.

Prevence a léčba?

Bohužel, příčinu Downova syndromu stále léčit neumíme. Veškeré úsilí se tak dnes soustředí na prevenci. Primární prevence vzniku tohoto syndromu zahrnuje především plánované rodičovství - ženy by neměly nechávat otěhotnění a plánování potomstva až na konec svého fertilního období. Jak již bylo zmíněno, po 35. roce věku riziko aneuploidí prudce vzrůstá a po 40. roce věku je vzrůst tohoto rizika ještě výraznější. Existují sice i možnosti „sekundární prevence" - tedy prenatální diagnostika zaměřená na odhalení Downova syndromu ještě před narozením - s možností předčasného ukončení těhotenství v případě potvrzení diagnózy Downova syndromu (což je v ČR v současné době legislativně možné do 24. týdne těhotenství). V dnešní době se prenatální diagnostika již natolik zlepšila, že je možné případy Downova syndromu diagnostikovat v časnějších fázích těhotenství než dříve (za což vděčíme hlavně rozšíření prvotrimestrálního kombinovaného ultrazvukového a biochemického screeningu). Ukončení těhotenství ale již není onou pravou prevencí vzniku syndromu, a proto je plánované rodičovství natolik důležité.

Narozené děti s Downovým syndromem sice nemůžeme z tohoto syndromu vyléčit, ovšem můžeme je léčit symptomaticky. Můžeme zkorigovat jejich srdeční vady, můžeme jim pomoci s vadami zraku či sluchu, léčit poruchy štítné žlázy a můžeme jim zajistit speciální vzdělávání. Je to hodně, ale stále to není dost. Odstranit ze všech buněk těla nadpočetný chromosom se stále zdá jako nadlidský úkol. V případě monogenní choroby je teoreticky možné - pomocí genové terapie - nefunkční gen nahradit, nebo dokonce hyperfunkční gen utlumit. Ovšem jak již bylo zmíněno, genů na 21 chromosomu je velké množství a jejich komplexní interakce se zbytkem genomu nám nejsou doposavad známy. Přesto i na tomto poli bylo dosaženo pokroku. Čím více budeme vědět o konkrétních genech a o tom, jak ovlivňují konkrétní znaky syndromu, tím větší je šance, že jednoho dne budeme moci expresi těchto genů ovlivnit na tolik, že určitý projev syndromu zmírníme nebo dokonce eliminujeme. Bude to však ještě běh na dlouhou trať, ale kdo ví - možná se tentokrát dosáhne výsledku dříve, než dokážeme vyslat člověka na Mars.

Autor: Antonín Šípek