Nový gen pro Kallmannův syndrom

Kallmannův syndrom je vzácná, geneticky podmíněná choroba, která se nejčastěji diagnostikuje ještě před dosažením dospělosti. Syndrom byl původně popsán jakožto kombinace dvou typických příznaků - opožděné puberty a poruchy čichového smyslu. Původně se předpokládalo, že jde o typickou chorobu vázanou na pohlavní chromozom X. Teprve pozdější studie odhalily i jiné geny, které mohou tento komplex příznaků způsobovat. O zcela novém objevu na poli genetiky Kallmannova syndromu informuje nová studie mezinárodního týmu autorů.

Kallmannův syndrom byl na základě klinických příznaků popsán již v první polovině minulého století Kallmannem a spolupracovníky (Kallmann et al., 1944) kteří popsali hypogonadizmus (porucha funkce pohlavních žláz) v kombinaci s anosmií (porucha funkce čichového smyslu). Další klinické příznaky zahrnují retenci varlat, mikropenis, abnormality pubického ochlupení a další abnormality sexuálních znaků (OMIM: 308700). Kallmannův syndrom se vyskytuje s četností přibližně 1:8000 chlapců a 1:40000 dívek (Dodé a Hardelin, 2009).

Genetická podstata tohoto syndromu byla předmětem výzkumu již od samého začátku. Jelikož se v určitých případech základní příznaky (hypogonadizmus a anosmie) v rodinách vyskytovaly ve spojení s barvoslepostí u mužů (již dlouho známým dědičným znakem vázaným na X chromozom), byla i pro tento syndrom předpokládána X-vázaná dědičnost (Kallmann et al., 1944). Proces lokalizace kandidátního genu pro Kallmannův syndrom byl ale zdlouhavý a teprve na začátku 90. let byla řada otázek z této problematiky dořešena. Zodpovědný lokus byl nejprve lokalizován do oblasti krátkého raménka chromozomu X - přesněji: Xp22.3 (Meitinger et al., 1990) aby byl zanedlouho v této oblasti přesně popsán i příslušný gen: ADMLX (Legouis et al., 1991), který se rovněž označuje jako KAL1 (OMIM: 308700). Existuje rovněž řada studií, které se podrobně věnovaly vzniku typických příznaků tohoto syndromu na molekulární a buněčné úrovni - například byla popsána úloha KAL1 proteinu pro správné zapojení neuronů čichové dráhy, což v případě mutace vede právě k typickému obrazu čichové poruchy (Rugarli, 1999).

Ovšem již dříve bylo z rodokmenových studií jasné, že Kallmannův syndrom je ve skutečnosti geneticky heterogenní chorobou, neboť řada případů vykazovala i jiný, než X-vázaný typ dědičnosti (Meitinger et al., 1990). Jedním z alternativních genů, je například gen FGFR1 (nazývaný též KAL2) lokalizovaný na úseku 8p11.2-p11.1 (OMIM: 147950). Jelikož jde o gen z nepohlavního chromozomu (chromozomu 8), postihuje tato forma nejen chlapce, ale i dívky. Klinický obraz jedinců s mutací v KAL2 genu je obdobný jako v případě mutace KAL1 genu, nicméně závažnost klinických příznaků je u osob s mutací v KAL1 genu větší (Salenave et al., 2008). Pro doplnění je třeba uvést, že genů, které způsobují klinický obraz Kallmannova syndromu, již bylo lokalizováno mnohem více - například KAL3, KAL4, KAL5 a KAL6 (OMIM: 147950).

Nová studie mezinárodního týmu vědců (Kim et al., 2010) přichází s dalším objevem v genetice Kallmannova syndromu. Vědci objevili u pacienta s Kallmannovým syndromem chromozomální přestavbu mezi chromozomy 10 a 12. Translokace mezi určitými chromozomy bývají často balancované (bez ztráty genetické informace) a nemají pro své nositele žádné negativní následky (Gardner a Sutherland, 2004). Ovšem v tomto případě vědci nalezli v oblasti přestavby narušení genu WDR11. Bližším zkoumáním zjistili, že produkt genu WDR11 interaguje s transkripčním faktorem EMX1, který je důležitou součástí vývojových procesů, které dávají za vznik jak neuronům čichové dráhy, tak i neuronům hypotalamo-hypofyzárního komplexu (hypotalamo hypofyzární komplex pomocí speciálních hormonů reguluje funkci pohlavních žláz). V konečném důsledku tedy narušení funkce genu WDR11 vede k příznakům Kallmannova syndromu - tedy k hypogonadizmu a anosmii. V tomto případě to byla chromozomální přestavba, která přivedla vědce na stopu dalšího genu. Autoři studie připouští, že v této oblasti genetiky jsou zajisté možné ještě další objevy, které by nám do budoucna mohly pomoci ještě více pochopit procesy vývoje centrálního nervového systému a rozvoje puberty.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Zdroj:

Chromosomal Break Gives Scientists A Break In Finding New Puberty Gene

http://www.medicalnewstoday.com/articles/203156.php

Text studie:

Kim H. G., Ahn J. V.,  Kurth I et al. (2010) WDR11, a WD Protein that Interacts with Transcription Factor EMX1, Is Mutated in Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann Syndrome. Am J Hum Genet online first.

Literatura:

Dodé C., Hardelin J. P. (2009) Kallmann syndrome. Eur J Hum Genet 17(2):139-46.

Gardner, R. J. McK., Sutherland, G. R. (2004) Chromosome abnormalities and genetic counseling, 3rd ed. Oxford, Oxford University Press, 577s.

Kallmann F. J., Schönfeld W. A., Barrera S. E. (1944) The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Ment Defic 48:203-236.

Legouis R., Hardelin J. P., Levilliers J. et al. (1991) The candidate gene for the X-linked Kallmann syndrome encodes a protein related to adhesion molecules. Cell 67(2):423-35.

Meitinger T, Heye B, Petit C. et al. (1990) Definitive localization of X-linked Kallman syndrome (hypogonadotropic hypogonadism and anosmia) to Xp22.3: close linkage to the hypervariable repeat sequence CRI-S232. Am J Hum Genet 47(4):664-9.

Rugarli E. I. (1999) Kallmann syndrome and the link between olfactory and reproductive development. Am J Hum Genet 65(4):943-8.

Salenave S., Chanson P., Bry H. et al. (2008) Kallmann's syndrome: a comparison of the reproductive phenotypes in men carrying KAL1 and FGFR1/KAL2 mutations. J Clin Endocrinol Metab 93(3):758-63.

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 308700: 11/9/2009: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 147950: 3/30/2009: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Obrázky: www.wikipedia.com