Molekulárně biologická příčina mentální retardace u Downova syndromu

Downův syndrom je zřejmě nejznámější (a také nejčastější) ze skupiny syndromů, způsobených abnormálním počtem chromozomů v lidském karyotypu. Mimo obličejové anomálie či vrozené vady srdce je charakteristickým projevem tohoto syndromu také opoždění psychomotorického vývoje. Veškeré projevy Downova syndromu jsou vyvolány abnormální genovou expresí, vyvolanou přítomností nadpočetného chromozomu 21. Konkrétní zodpovědné geny a jejich účinky ale zatím zůstávají většinou neznámé. Čas od času se ovšem nové informace objeví. Nová studie týmu amerických vědců, která vyšla tento měsíc v časopise Nature Medicine, poukazuje na možnou souvislost exprese proteinu SNX27a mentální retardace při Downově syndromu.

Odchylky v počtu a struktuře lidských chromozomů představují častou příčinu vývojových anomálií. Downův syndrom je způsoben trizomií chromozomu 21 - v buňkách postižených jedinců je tak 47 - místo obvyklých 46 chromozomů - přičemž místo dvou kopií chromozomu 21 jsou přítomny hned tři (Šípek et al., 2012). Patologickou změnou na genetické úrovni tak zde není záměna genetické informace, nebo její chybění, ale naopak - znásobená (trojnásobná) dávka genů z chromozomu 21. A je to právě nadměrná genová exprese příslušných genů, která vede ke vzniku typických patologických rysů Downova syndromu (Gardner a Sutherland, 2004).

K těm patří například vývojové vady vnitřních orgánů (srdce či gastrointestinálního traktu), typické abnormity v obličeji (např. atypické kožní řasy na vnitřní straně očních štěrbin – epikanty nebo velký jazyk - makroglossie), dále pak vyšší riziko rozvoje leukémie či Alzheimerovy choroby a v neposlední řadě také opoždění psychomotorického vývoje (Patterson, 2009; Wieseman et al., 2009).

Downův syndrom je z klasických chromozomových syndromů nejčastější, dlouhodobá četnost v rámci České republiky dosahuje 16,5 případu na 10 000 živě narozených dětí. V současnosti je patrný trend, kdy roste celkové množství diagnostikovaných případů Downova syndromu, ale díky pokrokům v prenatální diagnostice klesá četnost tohoto syndromu u narozených dětí (Gregor et al, 2009). Kauzální léčba tohoto syndromu neexistuje, proto má prenatální diagnostika Downova syndromu velký význam. Důležitým rizikovým faktorem vzniku Downova syndromu je rostoucí věk matky (Gardner a Sutherland, 2004), spojitost zvyšování věku rodiček a rostoucí počet případů Downova syndromu lze vysledovat i v rámci dat z České republiky (Gregor, 2009). 

Problematika Downova syndromu z pohledu genů a proteinů je o poznání komplikovanější. V konečném důsledku není za typický fenotyp Downova syndromu odpovědný „celý“ chromozom 21, ale kritickou úlohu budou mít zejména určité geny. Proto je hledání konkrétních genů a popisu jejich účinků věnována celá řada studií, které s oblibou využívají zvířecí modely – zejména pak myši (Patterson, 2009). A některé geny jsou tak již dnes známy – například souvislost Downova syndromu s vrozenými vadami srdce patrně souvisí s genem CRELD1, riziko Alzheimerovy choroby s genem APP a riziko rozvoje leukémie s genem GATA1 (Wiseman et al., 2009).

Nová studie týmu amerických vědců (Wang et al., 2013) pak přidává další gen, který by potenciálně mohl souvise právě s psychomotorickou retardací, kterou u jedinců s Downovým syndromem nacházíme prakticky vždy. Vědci pracovali s myším modelem, který měl inaktivované obě kopie genu SNX27. Myši s tímto typem mutace vykazovaly výrazné zhoršení intelektu. Intelekt byl o poznání lepší, ovšem stále významně postižený u myší, u kterých byla jedna kopie genu SNX27 funkční. Normální produkce proteinu SNX27 je tedy pro normální neuroanatomii (a následně i normální intelekt) nezbytná. Vědci proto dále hledali možnou souvislost snížené exprese genu SNX27 (ten u člověka totiž neleží na chromozomu 21, ale na chromozomu 1) s vlastním chromozomem 21. A tu našli: jde o gen miR-155 (lokalizován 21q21.3), který kóduje stejnojmennou microRNA, která negativně ovlivňuje expresi právě genu SNX27. U osob s Downovým syndromem je přítomna nadbytečná kopie chromozomu 21 – tím pádem i nadbytečná kopie genu miR-155 – což vede k nadměrně velké produkci (tlumící) microRNA – což v konečném důsledku vede ke snížení exprese genu SNX27 – a to (podobně jako u myší, u kterých je tento gen přímo vyřazen z funkce) k abnormálnímu psychomotorickému vývoji (Wang et al., 2013).

Přestože z cytogenetického pohledu je etiologie Downova syndromu velmi jednoduchá (nadpočetný chromozom), na molekulárně genetické úrovni je Downův syndrom velice komplexní poruchou, vznikající na základě abnormální genové exprese určitých genů. Výsledky této studie nám dokazují komplexnost těchto jevů - kdy i nadměrná exprese – způsobená nadpočetnou kopií genu – může vést k utlumení genové exprese genu z jiného chromozomu.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Zdroj:

Medical News Today: The Molecular Roots Of Down Syndrome Unraveled

Text studie:

Wang, X., Zhao, Y., Zhang, X et al. (2013) Loss of sorting nexin 27 contributes to excitatory synaptic dysfunction by modulating glutamate receptor recycling in Down's syndrome. Nat Med.  doi: 10.1038/nm.3117. [Epub ahead of print]

Literatura:

Gardner, R. J. Sutherland, G. R. (2004) Chromosome abnormalities and genetic counseling. 3. vydání. Oxford: Oxford University Press, 577 s.

Gregor V., Šípek A., Šípek A. jr. et al. (2009) Prenatální diagnostika chromozomálních aberací Česká republika: 1994 – 2007. Čes. Gynek. 74(1): 44-54.

Patterson, D. (2009) Molecular genetic analysis of Down syndrome. Hum Genet. 126(1):195-214.

Šípek, A. jr., Mihalová, R., Celbová, L. et al. (2012) Cytogenetické varianty v klinické pediatrické praxi. Pediatr. praxi, 13(6): 398-400.

Wiseman, F. K., Alford, K. A., Tybulewicz, V. L. et al. (2009) Down syndrome--recent progress and future prospects. Hum Mol Genet. 18(R1):R75-83.