Jediná genetická mutace stačí k rozvoji nádoru mozku

Pilocytární astrocytom patří mezi nádory vycházející z buněk centrálního nervového systému (CNS). Velmi často se vyskytuje u dětí. Přestože rostou většinou pomalu a chovají se nezhoubně, utlačují okolní nervovou tkáň a jen obtížně se dají kompletně chirurgicky odstranit. Vznik pilocytárního astrocytomu přímo souvisí se změnami (mutacemi) genetické informace, proto se genetici výzkumu nádorů CNS dlouhodobě věnují. Nová studie německých autorů ukazuje, že mutace již v jednom jediném genu je zcela dostačená k tomu, aby se toto onemocnění plně rozvinulo.

Nádorová onemocnění jsou závažnou zdravotní komplikací a to v každém věku. Obzvláště nešťastné pak je, když nádor postihne pacienta ještě v dětském věku. Onkologická onemocnění jsou u dětí naštěstí poměrně vzácná, tvoří méně než 1 % ze všech onkologických onemocnění v České republice (Kepák et al., 2005). Na druhou stranu jsou ovšem nádorová onemocnění relativně častou příčinou úmrtí dětí - konkrétně druhou nejčastější, ihned za úrazy (Kepák et al., 2005).

Nádory centrálního nervového systému patří v dětském věku k těm relativně častějším - představují nejčastější solidní nádory dětského věku a po hematoonkologických diagnózách i druhý nejčastější typ nádorů u dětí vůbec (Kepák et al., 2005; Churáčková, 2008). Astrocytomy jsou nádory vycházejících z tzv. astrocytů - určité skupiny gliových buněk, patří tedy obecně mezi gliomy (Zárubová, 2009). Pilocytární astrocytom je poté nejméně závažnou formou astrocytomů, podle klasifikace WHO patří mezi gliomy s nízkým stupněm malignity (grade I) (Zárubová, 2009). Deset let od diagnózy tohoto typu nádoru přežívá až 96 % všech postižených jedinců (Pfister et al., 2008). Naopak maligní varianty astrocytů (zejména pak grade III a IV dle WHO) jsou velice závažnými a smrtelnými chorobami (Schiffman et al., 2010).

Pilocytární astrocytomy jsou pro medicínu důležité právě proto, že jsou relativně časté. Jsou to nejčastější nádory u dětí vůbec (Pfister et al., 2008; Horbinski et al., 2010). Projevují se typicky jako jiné tumory mozku - buďto přímým výpadkem určitých mozkových funkcí (například lokalizované výpadky motorické či senzitivní funkce způsobené tlakem nádoru na mozkovou tkáň) nebo syndromem nitrolební hypertenze (rostoucí nádorová tkáň zvyšuje tlak v uzavřeném prostoru mozkovny, což se projeví například nevolností, zvracením atd.) (Churáčková, 2008). Doplňkovým projevem mozkových tumorů obecně bývá i epilepsie (Zárubová, 2009). Léčba je typicky chirurgická - kompletní odstranění nádorové tkáně může pacienta zcela vyléčit. Problematická je ovšem taková situace, kdy nádor prorůstá do životně důležitých či obtížně dosažitelných částí mozku, odkud nemůže být kompletně odstraněn. Takové případy pilocytárního astrocytomu jsou logicky zatíženy vyšší četností recidiv i větším počtem komplikací (Horbinski et al., 2010).

Nádorové choroby často vznikají následkem genetických mutací, proto se vědci zaměřili na studium genetických příčin astrocytomů a gliomů obecně. Dnes již máme o mechanismech vzniku astrocytomů celou řadu poznatků. Známe geny, jejichž mutace znamenají vrozenou predispozici k rozvoji některých gliomů. Jsou to například geny GLM1-3, PTEN či BRCA2 (OMIM: 137800). Studovány jsou ovšem i genetické změny probíhající v nádorových buňkách samotných. Jsou to takové změny, které jsou součástí komplexní a několikastupňové přeměny zdravé buňky na buňku nádorovou. V astrocytomech a gliomech obecně byly nalezeny mutace například těchto genů: PTPN11, KRAS, BRAF, HRAS a řady dalších (Pfister et al., 2008; OMIM: 137800).

A právě účinku genu BRAF se podrobněji věnovala citovaná studie německých autorů (Gronych et al., 2011). Onkogen BRAF je lokalizovaný na chromozomu 7 (oblast 7q34) a jeho mutace byly zjištěny v celém spektru různých typů nádorů (OMIM: 164757). Mutace v genu BRAF vedou k permanentní aktivaci určitých signálních kaskád (kaskáda spojená s tzv. MAP kinázou) (Pfister et al., 2008; Schiffman et al., 2010). Ovšem jaká je přesná role mutace genu BRAF v komplexní patogenezi pilocytárního astrocytomu, není stále zcela jasné. Citovaná studie ukazuje, že již „pouhá" mutace v tomto genu může být dostatečným stimulem k rozvoji pilocytárního astrocytomu (Gronych et al., 2011). Vědci se pokoušeli vyvolat pilocytární astrocytom u modelového organizmu (u myší) s pomocí virového vektoru, kterým vnesli mutovaný gen BRAF. Tento zásah vyvolal vznik pilocytárního astrocytomu u 21 z 23 zvířat (tj. u 91 %) (Gronych et al., 2011). To ukazuje, jak významnou roli v etiologii pilocytárního astrocytomu mutace v genu BRAF pravděpodobně hraje. Tento objev je nejen důležitý pro lepší pochopení vzniku těchto nádorů, ale zároveň identifikoval kinázovou signální dráhu jako potenciální cíl léčby. Existuje totiž specifický inhibitor (sorafenib), který by se v této roli mohl v budoucnosti uplatnit (Gronych et al., 2011).

Přestože jde jen o jeden z dílčích kroků na cestě za kompletním pochopením vzniku a rozvoji různých mozkových astrocytomů, lze tuto studii považovat za zřejmý přínos pro diagnostiku i terapii v oblasti dětské onkologie.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Použité zdroje:

Originální studie: Gronych J., Korshunov A., Bageritz J. et al. (2011) An activated mutant BRAF kinase domain is sufficient to induce pilocytic astrocytoma in mice. J Clin Invest. doi: 10.1172/JCI44656. (Online first)

Připraveno podle: Medical News Today. Brain Tumor Caused By Single Gene Defect

Ostatní použité zdroje:

Horbinski C., Hamilton R. L., Nikiforov Y. et al. (2010) Association of molecular alterations, including BRAF, with biology and outcome in pilocytic astrocytomas. Acta Neuropathol. 119(5):641-9.

Churáčková M. (2008) Nádory centrálního nervového systému u dětí a mladistvých. Onkologie. 2(4):234-238.

Kepák T., Štěrba J., Kadlecová V. et al. (2005) Kdy pomýšlet na nádorové onemocnění u dětí? Pediatrie pro praxi 2(2):76-80.

Pfister S., Janzarik W. G., Remke M. et al. (2008) BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. J Clin Invest. 118(5):1739-49.

Schiffman J. D., Hodgson J. G., VandenBerg S. R. et al. (2010) Oncogenic BRAF mutation with CDKN2A inactivation is characteristic of a subset of pediatric malignant astrocytomas. Cancer Res. 15;70(2):512-9.

Zárubová J. (2009) Nízkostupňový gliom (fibrilární astrocytom) a epilepsie. Neurol. pro praxi. 10(5):324-327

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 137800: 1/24/2011: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Obrazové přílohy:

Preotein BRAF: Wikimedia Commons

Astrocytoma: Wikimedia Commons