Genetické příčiny mikrocefalie způsobují poškození mozku skrze společný signální mechanizmus

Mikrocefalie je obecné označení pro vývojovou vadu projevující se malým obvodem hlavy oproti normě pro děti stejného věku, pohlaví a rasy. Mikrocefalie samotná odráží nedostatečný/pomalý růst mozku, který je tak nepřímou příčinou malého obvodu mozkové části lebky. Přestože dnes je mikrocefalie zmiňována hlavně kvůli podezření ze spojitosti s virem Zika, existuje mnoho příčin tohoto stavu, z nichž některé jsou genetické i některé negenetické povahy. Právě na genetické faktory se zaměřila nová studie amerických autorů a podařilo se jim zjistit, že různé genetické mechanizmy mohou působit skrze společnou cestu – zvýšenou produkci proteinu p53.

Mikrocefalie je obecný pojem označující výrazně malý obvod lebky. Otázka normality je v tomto případě poněkud ošemetná, neboť existují různé definice tohoto stavu. Nejčastěji hovoříme o mikrocefalii, pokud je obvod hlavy příslušného jedince pod 3. percentilem (percentilové pásmo vychází z tzv. růstových grafů, které odráží výsledky rozsáhlých populačních antropometrických studií) pro daný věk a pohlaví, případně je tato hodnota menší než tři směrodatné odchylky (-3SD) od dané normy (Harris, 2015). Pokud jde o rozměry hlavy u novorozenců, je třeba vztahovat normu také na dokončený týden těhotenství při narození (děti narozené v termínu mají samozřejmě obvod hlavy menší nežli výrazně nedonošené děti).

S ohledem na tuto variabilitu jsou mezi lokálními četnostmi mikrocefalie v různých zemích značné rozdíly (např. v Evropě od 0,4 po 4,3 případu na 10 000 živě narozených dětí), neboť nezáleží často ani na rozdílných rizikových faktorech, ale na způsobu měření a metodice hlášení této vady (Morris et al., 2016).

Samotný malý obvod hlavy nemusí mít pro konkrétní osobu žádné patologické důsledky. V některých rodinách se dokonce menší obvod hlavy může dědit jako rodový znak. Často je ale malý obvod mozkové části lebky vedlejším důsledkem nedostatečného růstu mozkové tkáně, což může být doprovázeno celou řadou nepříznivých neurologických projevů. V tom případě již samozřejmě mikrocefalie problémem je a hovoříme o ní jako o vývojové vadě CNS (Watemberg et al., 2002).

Existuje mnoho známých příčin mikrocefalie, nepochybně ale bude i dost těch, které dosud objevené nebyly. Obecně lze rozdělit příčiny na genetické a negenetické, byť jistě existuje mnoho případů, kdy mikrocefalie vznikla na základě společného působení obou typů faktorů.

Negenetické – environmentální příčiny mikrocefalie jsou nyní známé hlavně díky zvažované souvislosti zvýšeného výskytu mikrocefalie v Jižní Americe s rozšířením infekce způsobené virem Zika. Méně už je ovšem známé, že celá řada dalších infekčních agens již prokázanou příčinou mikrocefalie je. Jde například o virus zarděnek, který ještě v padesátých letech minulého stoletá způsobil v Evropě rozsáhlé epidemie, jejichž vedlejším následkem (skrze primoinfekci těhotných žen) byla zvýšená četnost vývojových vad CNS (včetně mikrocefalie), očí a srdce. Dalším biologickým faktorem, který může způsobit mikrocefalii u vyvíjejícího se plodu, je známý prvok Toxoplasma gondii (Bale, 2009). Již počátkem 20. století bylo experimentálně prokázáno, že vysoké dávky ionizujícího (např. rentgenového) záření mohou být pro plod rovněž nebezpečné – přičemž vysoké dávky RTG záření vyvolávaly u plodů experimentálních zvířat nejčastěji právě mikrocefalii (Kalter, 2003).  

Pokud jde o genetické příčiny mikrocefalie, potom je třeba rozlišovat případy, kdy mikrocefalie vzniká jako součást komplexnějších syndromů a případy, kdy je mikrocefalie s doprovodným postižením CNS hlavním projevem jediné genové mutace. Syndromů, v rámci kterých lze identifikovat i mikrocefalii je známo mnoho – patří sem hned několik syndromů podmíněných odchylkami chromozomů (syndromy Edwardsův, Patauův, syndrom kočičího křiku aj.), ale i syndromy zapříčiněné mutací jednotlivých genů (za všechny například syndrom Smith-Lemli-Opitz) (Jones et al., 2013).

V posledních letech bylo popsáno hned několik různých genů, jejichž mutace mohou být silnou genetickou příčinou rozvoje mikrocefalie, případně i s dalšími doprovodnými vadami CNS (Faheem et al., 2015). Mechanizmus účinku těchto genů na samotný rozvoj mikrocefalie ovšem může být zahalen tajemstvím. Nová studie týmu amerických vědců (Mao et al., 2016) účinky vybraných genových mutací významně upřesňuje. V tomto případě šlo o geny MAGOH, RBM8A a EIF4A3.  Jejich účinek na molekulární úrovni zkoumali vědci na modelovém organizmu (myších), kde byly cílené geny záměrně vyřazeny z funkce. Zajímavé je, že výsledek cílené blokace každého z těchto genů vedl k obdobnému mechanizmu – zvýšení hladiny proteinu p53 ve vyvíjející se mozkové tkáni, což v konečném důsledku vedlo k apoptóze těchto buněk a tím pádem i významnému snížení objemu mozkové tkáně. Předpoklad vlivu proteinu p53 na tento proces byl následně vědci ověřen dalším pokusem, při kterém vyřadili z funkce i gen p53 – v tomto případě (ani s ohledem na mutaci některého ze tří dalších zkoumaných genů) k tak významnému úbytku mozkové tkáně nedocházelo (Mao et al., 2016).

Jde o velmi zajímavé výsledky, neboť umožňují bližší pochopení obecných principů vzniku mikrocefalie. Dá se předpokládat, že skrze obdobný mechanizmus by mohly působit i jiné příčiny mikrocefalie, otevírá se zde tak velký prostor pro další výzkum.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Zdroj:

Genetic causes of small head size share common mechanism

http://www.medicalnewstoday.com/releases/312886.php

Originál studie:

Mao, H., McMahon, J.J., Tsai, Y.H. et al. (2016) Haploinsufficiency for Core Exon Junction Complex Components Disrupts Embryonic Neurogenesis and Causes p53-Mediated Microcephaly.PLOS Genetics, doi: 10.1371/journal.pgen.1006282.

http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1006282

Literatura:

Bale, J.F. Jr (2009) Fetal infections and brain development. Clin Perinatol. 36(3):639-53.

Faheem, M., Naseer, M.I., Rasool, M. et al. (2015) Molecular genetics of human primary microcephaly: an overview.BMC Med Genomics. Suppl 1:S4.

Harris, S.R. (2015) Measuring head circumference: Update on infant microcephaly. Can Fam Physician. 61(8):680-4.

Jones, K.L., Jones, M.C., DelCampo, M. (2013) Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. Saunders, 1086 s.

Kalter, H. (2003)Teratology in the 20th century: environmental causes of congenital malformations in humans and how they were established. Neurotoxicol Teratol. 25(2):131-282.

Morris, J.K., Rankin, J., Garne E. et al. (2016) Prevalence of microcephaly in Europe: population based study. BMJ. 2016 354:i4721.

Watemberg, N., Silver, S., Harel, .S et al. (2002) Significance of microcephaly among children with developmental disabilities. J Child Neurol. 17(2):117-22.