Genetická predispozice pro svalové dystrofie

Svalové dystrofie jsou vzácnou skupinou chorob, jejichž hlavním projevem je postižení svalové soustavy a s tím související svalová slabost (a s ní celá řada dalších projevů/problémů). Známým zástupcem svalových dystrofií je například svalová dystrofie Duchennova typu, která postihuje především chlapce a vede k postupně se zhoršující svalové slabosti a nakonec i k úmrtí postiženého jedince. Svalová dystrofie Emeryho-Dreifussova typu patří k velmi vzácným onemocněním. Mimo svalovou slabost u ní najdeme také četné kontraktury, které pacienty ještě více omezují. Právě Emeryho-Dreifussova svalová dystrofie patří do skupiny svalových dystrofií způsobených mutacemi různých jaderných proteinů. Jde o velmi heterogenní skupinu geneticky podmíněných chorob postihujících svalovou soustavu, jejichž komplexní etiologie a příčiny jsou často ještě neznámé. Nová studie amerických autorů odhaluje gen Syd, který u octomilky hraje klíčovou roli v prenatálním vývoji svalstva a jehož mutace by mohly mít významný klinický dopad i u člověka.

Svalové dystrofie jsou geneticky podmíněné choroby postihující primárně svalovou soustavu, které mají často vliv i na nervovou soustavu a některé další orgánové soustavy (Angelini a Tasca, 2012). Typickými zástupci této skupiny chorob jsou tzv. dystrofinopatie, choroby způsobené mutacemi v genu pro dystrofin - kam patří svalové dystrofie Duchennova a Beckerova typu (Bednařík, 2004). Dalšími známými typy svalových dystrofií jsou například pletencové formy svalových dystrofií, facioskapulohumerální svalová dystrofie, myotonická dystrofie a mnoho dalších, obecně již vzácnějších diagnóz (například vybrané syndromy poruchy glykosylace proteinů - CDG) (Angelini a Tasca, 2012; Bertini et al., 2011). Specifickou skupinou je například skupina dystrofií Emeryho-Dreifussova typu, která je geneticky heterogenní (tedy existují různé genetické příčiny) a vyznačuje se mimo jiné významnými kontrakturami a (mimo slabost kosterního svalstva) je typická i významným postižením srdečního svalu. Na molekulární úrovni jsou příčinou mutace v genech, které se podílejí na organizaci jaderného kompartmentu ve svalových buňkách (Leclerc et al., 2002). 

Obecným a hlavním problémem svalových dystrofií je svalová slabost, která je u některých diagnóz přítomná již při narození, v jiných případech se objevuje až v průběhu života a často má progredující charakter -  tedy tendenci ke zhoršování v průběhu života (Bertini et al., 2011; Voháňka, 2011). V řadě případů (typicky u Duchennovy svalové dystrofie) vede onemocnění po čase ke smrti pacienta (Bednařík, 2004).

Léčba svalových dystrofií je obecně velmi obtížná a v současné době se soustřeďuje především na fyzioterapii, rehabilitaci a další možnosti symptomatické léčby. Možnosti kauzální léčby (vzhledem ke konkrétní diagnóze) jsou předmětem intenzivního výzkumu - ve  hře je například genová terapie, či léčba pomocí kmenových buněk - obě možnosti jsou však zatím spíše jen experimentálního charakteru (Voháňka, 2011; Wilschut et al., 2012). Genetická a molekulárně-biologická problematika tak zůstává u řady klinicky známých diagnóz prozatím nedořešená. Příkladem mohou být například některé formy svalových dystrofií podobné skupině dystrofií Emeryho-Dreifussova typu. Právě na molekulární podstatu tohoto typu dystrofií se zaměřila nedávno prezentovaná studie týmu amerických autorů (Schulman et al., 2014).

Vědci pracovali na známém modelovém organizmu - octomilce (Drosophila melanogaster). Podařilo se jim identifikovat gen označovaný jako Sunday Driver (Syd) který je pravděpodobně jedním z klíčových faktorů myogeneze (tedy vzniku svalů). Jednou z jeho funkcí je pravděpodobně kooperace s (jiným svalovým proteinem) dyneinem na správné lokalizaci jader ve svalových buňkách. Dále byla podrobněji zkoumána JNK (c-Jun N-terminal kinase) signální dráha, jejíž snížená aktivita omezuje kooperaci proteinu Syd a dyneinu. Takovéto narušení morfogeneze může být zachráněno díky expresi proteinu Bsk - ke kterému nacházíme příslušný homolog i u savců (a člověka), označený jako JIP3 (JNK Interacting Protein 3). V pokusu se u mušek s defektním proteinem Syd objevila výrazně narušená pohyblivost - velmi podobná svalové slabosti, kterou vidíme u lidí s některou svalovou dystrofií. Mikroskopicky byla ve svalových buňkách prokázána excentricky uložená jádra. Autoři studie předpokládají, že podobným mechanizmem dochází k rozvoji patologického stavu i u některých lidských svalových dystrofií, spojených s jadernými abnormalitami, jako je tomu například u některých dystrofií Emeryho-Dreifussova typu.

Tato studie nám připomíná, nakolik jsou některé vývojové programy v živočišné říši vysoce konzervované. Octomilka je výborným modelovým organizmem pro studium etiologie a patogeneze mnoha typů lidských chorob a získáváme díky ní mnoho nedocenitelných informací, které mohou být do budoucna použit nejen v diagnostice, ale výhledově třeba i v léčbě vybraných typů geneticky podmíněných chorob.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Zdroje:
Gene implicated in inherited muscle diseases

http://www.medicalnewstoday.com/releases/274632.php

Originální studie:
Schulman, V.K., Folker, E.S., Baylies, M.K. (2014) Sunday Driver (Syd/JIP3) and JNK Signaling are Required for Myogenesis and Muscle Function. 55th Annual Drosophila Research Conference, San Diego, California, USA.

http://abstracts.genetics-gsa.org/cgi-bin/dros14s/showdetail.pl?absno=14531108

Literatura:

Angelini, C., Tasca, E. (2012) Fatigue in muscular dystrophies. Neuromuscul Disord. Suppl 3:S214-20.

Bednařík, J. (2004) Svalové dystrofie. Neurol. praxi. 3:137-141.

Bertini, E., D'Amico, A., Gualandi, F. et al. (2011) Congenital muscular dystrophies: a brief review. Semin Pediatr Neurol. 18(4):277-88.

Helbling-Leclerc, A., Bonne, G., Schwartz, K. (2002) Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Eur J Hum Genet. 10(3):157-61.

Voháňka, S. (2011) Pokroky v léčbě hereditárních svalových chorob Neurol. praxi. 12(3):191-195.

Wilschut, K.J., Ling, V.B., Bernstein, H.S. (2012) Concise review: stem cell therapy for muscular dystrophies. Stem Cells Transl Med. 1(11):833-42.