Vrozené poruchy pojivové tkáně

Pojivová tkáň prostupuje celý náš organizmus. Nejsou to jen kosti a šlachy, ale i jemné či hustší vazivo, které  všechny další tkáně "drží pohromadě". Často si ani neuvědomí, kde všude je vazivová tkáň přítomna. Jsou to tak patologické situace - obecně označené jako vrozené poruchy pojivové tkáně, díky kterým máme příležitost uvědomit si, jak je správný vývoj pojivové tkáně důležitý. Tato skupina zahrnuje celou řadu různých proteinových defektů, které negativně ovlivňují stavbu i funkci pojivové tkáně. Vybrané příklady, jak defektní protein může ovlivnit celý lidský organizmus, si přiblížíme v tomto článku.

Pojivová tkáň patří z histologického hlediska mezi základní skupiny tkání, ze kterých je (nejen) lidské tělo složeno. Mimo pojivovou tkáň tak rozeznáváme ještě například tkáň epitelovou, svalovou či nervovou. Pojivová tkáň je velmi různorodá, zahrnuje strukturně i funkčně tak odlišné struktury, jakými jsou šlachy, chrupavka či kost. Stavebním specifikem pojivové tkáně je výrazné množství mezibuněčné hmoty, která obsahuje vláknitou složku (např. různé typy kolagenních vláken) a různé makromolekuly (ze skupiny glykosaminoglykanů a proteoglykanů), které vyplňují zbylý prostor (Lüllmann, 2012).

Vrozené poruchy pojivové tkáně představují skupinu vývojových vad s velice širokými projevy (Murphy-Ryan et al., 2010). Pojivová tkáň je totiž v našem těle prakticky všudypřítomná – nejde jen o komplex kosti, chrupavek a šlach, ale i různé typy vaziva, které tvoří důležitý spoj mezi nervy, svaly, kůží či vnitřními orgány (Lüllmann, 2012). Z hlediska genetiky platí, bohužel, jedna nepříznivá úměra – čím více proteinů (a tedy i genů) se na stavbě a vývoji určité tkáně podílí, tím více mutací a následně i chorob či syndromů může být spojených s poruchami dané tkáně. Mutace se nemusí týkat jen základních stavebních proteinů – jakými jsou kolagen, elastin či fibrilin, ale i různých buněčných receptorů (například receptorů pro růstové faktory), které v konečném důsledku skrze různé signální dráhy výslednou stavbu a strukturu pojivové tkáně zásadním způsobem ovlivňují (Murphy-Ryan et al., 2010). Jelikož jde o geneticky podmíněná onemocnění – kauzální (příčinná) léčba není dosud možná a osobám s některou z těchto chorob lze nabídnout pouze léčbu symptomatickou.

Vrozených poruch pojivové tkáně je nepřeberné množství. Většinou jsou tyto choroby však velmi vzácné, až raritní. Vzpomeňme například „chorobu motýlích křídel“ (či odborně epidermolysis bullosa congenita), kterou jsme zde nedávno zmiňovali v jiných souvislostech – i tato choroba je defektem pojivové tkáně, způsobeným nejčastěji mutací v genu pro kolagen typu VII (Salam et al., 2013). V následující části článku si ale pojďme přiblížit některé častější a známější vrozené vady pojiva a ukažme si na nich, jak defekt konkrétního proteinu může ovlivnit celý organizmus.

Marfanův syndrom (autozomálně dominantní dědičnost)

Marfanův syndrom popsal již v roce 1896 francouzský pediatr Antione B. Marfan, ovšem příčina tohoto syndromu zůstala neznámá dalších téměř sto let, než byla v roce 1991 popsána příčinná souvislost tohoto syndromu s mutací v genu pro fibrilin-1 (FBN1; lokalizace 15q21.1) (Dietz et al., 1991). Protein Fibrilin-1 je významnou součástí mezibuněčné hmoty, mutace v genu FBN1 vedou ke špatné organizaci elastických vláken, narušení funkce některých cytokinů a rozvoji syndromu napomáhá také dysregulace TGF-beta (Neptune et al., 2003). Samotný syndrom se projevuje vysokým vzrůstem, arachnodaktylií (extrémně dlouhé – jakoby „pavoučí“ prsty), ektopií (abnormálním umístěním) oční čočky, skoliózou a abnormitami kardiovaskulární soustavy (rizikové jsou defekty srdečních chlopní nebo patologická rozšíření – aneuryzmata – aorty, která hrozí rupturou) (Callewaert et al., 2008). Tento syndrom je velice důležitý z jednoho prostého faktu – je relativně častý, vyskytuje se přibližně s četností 1:5000 živě narozených dětí (syndrom samotný se většinou začne projevovat až v období dospívání či dospělosti; vyskytuje se ale i vzácná a velmi závažná – novorozenecká forma Marfanova syndromu) (Kirschner et al., 2011).

Ehlersův-Danlosův syndrom (převážně autozomálně dominantní dědičnost)

Ehlersův-Danlosův syndrom byl poprvé jako samostatná klinická jednotka rozpoznán na počátku 20. století, kdy jej (nezávisle na sobě) popsali dánský dermatolog Edvard Lauritz Ehlers (v roce 1901) a francouzský dermatolog Henri Alexandre Danlos (v roce 1908) (Callewaert et al., 2008). Také u tohoto syndromu dnes známe jeho genetickou příčinu, ta je však oproti Marfanově syndromu složitější – neboť se uplatňují mutace v různých genech, které kódují různé složky kolagenu – typicky jsou uváděny především geny COL3A1 a COL5A2 (Malfait et al., 2006). S tím souvisí i klasifikace na různé subtypy tohoto syndromu, která originálně zahrnovala 10 různých subtypů, současná klasifikace však uvádí jen 6 základních subtypů Ehlersova-Danlosova syndromu (Callewaert et al., 2008). Hlavním a nejtypičtějším znakem tohoto syndromu (byť stejné symptomy lze do různé míry najít i u jiných genetických poruch pojivové tkáně) je hypermobilita kloubní (extrémní rozsah pohyblivosti kloubů) a také zvýšená elasticita kůže, to vše je, bohužel, mimo jiné doprovázenou významnou fragilitou kůže a cév a někdy i srdečními vadami (Callewaert et al., 2008; Murphy-Ryan et al., 2010).

Osteogenesis imperfekta (převážně autozomálně dominantní dědičnost)

Osteogenesis imperfekta je (podobně jako výše u Ehlersova-Danlosova syndromu) označení pro širší skupinu chorob, které se mírně liší jak genetickou příčinou, tak i spektrem projevů – z nichž nejdůležitější je vysoká fragilita (lomivost či křehkost)) kostí (odtud také označení „nemoc křehkých kostí“) (Forlino et al., 2011). Závažnost této choroby je různá a závisí na konkrétním typu – nejzávažnější formy se projevují již mnohočetnými zlomeninami v prenatálním období či dokonce odumřením plodu, nejméně závažné formy mohou být i v dospělosti velmi diskrétní a ke zlomeninám dochází jen o něco málo častěji oproti normální populaci (Roughley et al., 2003). Genetické příčiny tohoto onemocnění jsou různé, v současnosti se rozlišuje až 11 subtypů této choroby, nejčastěji jde ovšem o defekty v genech COL1A1 nebo COL1A2 (které opět kódují určité podtypy kolagenu) (Forlino et al., 2011).

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Literatura:

Callewaert, B., Malfait, F., Loeys, B. et al. (2008) Ehlers-Danlos syndromes and Marfan syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 22(1):165-89.

Dietz, H.C., Cutting, G.R., Pyeritz, R.E. et al. (1991) Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature. 352(6333):337-9.

Forlino, A., Cabral, W.A., Barnes, A.M. et al. (2011) New perspectives on osteogenesis imperfecta. Nat Rev Endocrinol. 7(9):540-57.

Kirschner, R., Hubmacher, D., Iyengar, G. et al. (2011) Classical and neonatal Marfan syndrome mutations in fibrillin-1 cause differential protease susceptibilities and protein function. J Biol Chem. 286(37):32810-23.

Lüllmann, R.R. (2012) Histologie. Překlad 3. vydání.  Praha, Grada, 576s.

Malfait, F., Hakim, A.J., De Paepe, A.et al. (2006) The genetic basis of the joint hypermobility syndromes. Rheumatology (Oxford). 45(5):502-7.

Murphy-Ryan, M., Psychogios, A., Lindor, N.M. (2010) Hereditary disorders of connective tissue: a guide to the emerging differential diagnosis. Genet Med. 12(6):344-54.

Neptune, E.R., Frischmeyer, P.A., Arking, D.E. et al. (2003) Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat Genet. 33(3):407-11.

Roughley, P.J., Rauch, F., Glorieux, F.H. (2003) Osteogenesis imperfecta--clinical and molecular diversity. Eur Cell Mater. 5:41-7.

Salam, A., Simpson, M.A., Stone, K.L. et al. (2013) Next generation diagnostics of heritable connective tissue disorders. Matrix Biol. S0945-053X(13)00102-9.