Nový objev v genetice Alzheimerovy choroby

Alzheimerova choroba patří mezi nejznámější a také nejčastější neurodegenerativní choroby. Konkrétně jde o nejčastější chorobu spojenou s rozvojem demence, tedy získaného poklesu intelektových schopností doprovázeného změnou osobnosti. Choroba nastupuje často plíživě a její rozvoj trvá i několik let.

Pacienti s Alzheimerovou chorobou trpí stupňujícími se výpadky paměti, přičemž zapomínají spíše nové informace. Objevuje se dezorientace, emoční labilita a progreduje celková změna osobnosti. Choroba je velmi zničující jak pro pacienta samotného, tak i pro jeho rodinu, jejíž příslušníci často velmi těžko nesou změny v chování jejich blízkého. Choroba vede neodvratitelně ke smrti pacienta, která nastane v horizontu několika let (existuje však značná časová variabilita).

V mozku postižených osob dochází k celé řadě změn, které zahrnují především úbytek neuronů, a tím pádem i atrofii celého mozku, respektive mozkové kůry. Na mikroskopické úrovni můžeme pozorovat například akumulaci amorfního proteinu (amyloidu).

Vlastní příčiny této závažné choroby nejsou stále zcela jasné. Jisté je, že jde o chorobu multifaktoriální, na jejímž vzniku se podílí řada faktorů (obecně faktorů dědičných i nedědičných). Choroba postihuje muže i ženy stejně často, celkově může být více pacientů ženského pohlaví, neboť jedním z rizikových faktorů Alzheimerovy choroby je i věk - a právě ženy se průměrně dožívají vyššího věku než muži.

Z nedědičných faktorů se dále uvádí například obezita, hypertenze, některé infekce a cévní faktory.

Z genetických faktorů se nejčastěji uvádí mutace ve čtyřech hlavních genech: APP (Amyloid precursor protein; 21q21), apoE (Apolipoprotein E; 19q13.2), PSEN1 (presenilin 1; 14q24.3) a PSEN2 (presenilin 2; 1q31-q42). Uvádí se celá řada dalších genů, které by mohly mít s Alzheimerovou chorobou větší či menší souvislosti (obecně se označují AD5 - AD16).

Rovněž je nutné zmínit, že Alzheimerovou chorobou (či podobným stavem) často trpí jedinci s Downovým syndromem (trizomií chromozomu 21) - patrně právě v souvislosti s genem APP, který je na chromozomu 21 lokalizován.

Nicméně, Alzheimerova choroba zřejmě není pouze „jednou chorobou". Existuje patrně několik forem tohoto onemocnění, které se liší dobou vzniku a rychlostí nástupu. Obecně se rozlišuje varianta s časným nástupem („early onset"), která začíná před 65lety věku, a varianta s pozdním nástupem („late onset), která nastupuje později. Genetické faktory (například mutace v genu pro presenilin 1) jsou zřejmě často zodpovědné za vznik varianty choroby s časným nástupem.

A právě genem pro presenilin 1 a jeho rolí v patogenezi Alzheimerovy choroby s časným nástupem se zabývala citovaná studie. Studii vedl profesor Ralph Nixon z ústavu psychiatrie a ústavu buněčné biologie na Langone Medical Center (New York University). Samotný gen pro presenilin 1 je lokalizován na chromozomu 14 (14q24.3) a je známý již poměrně dlouho (přibližně 15 let). Dosud je známo okolo 160 mutací v genu pro presenilin 1, z nichž je ovšem jen několik spojeno s variantou choroby s pozdním nástupem. O úloze tohoto genu a jeho vlivu na rozvoj Alzheimerovy choroby se prozatím vědělo jen málo, proto jsou výsledky této studie tolik zajímavé.

Vědci použili myšího organizmu jako modelu pro výzkum a zjistili, že presenilin 1 hraje důležitou roli v degradaci a recyklaci určitých proteinů, které jsou důležité pro přežití neuronu. Zároveň se uplatňuje při odstraňování potenciálně toxických proteinů, které by mohly neuron rovněž poškozovat. Tento proces poškození neuronů je zřejmě nezávislý na tvorbě amyloidových plaků, které rovněž nacházíme v mozku postižených jedinců.

To může být zásadní objev nejen pro bližší pochopení patogeneze Alzheimerovy choroby, ale zejména i pro léčbu. V současné době se léčiva snaží ovlivnit akumulaci amyloidu, ovšem tento objev odhalil potencionálně nový cíl léčby. Nové terapeutické postupy by mohly být zaměřeny právě na eliminaci potenciálně škodlivých substancí, čímž by se mohl nástup Alzheimerovy choroby přinejmenším zpomalit.

Autor: Antonín Šípek

Zdroj:

Role Of Gene That Causes Early Onset Alzheimer's Revealed
http://www.medicalnewstoday.com/articles/191531.php

Text studie:

Lysosomal Proteolysis and Autophagy Require Presenilin 1 and Are Disrupted by Alzheimer-Related PS1 Mutations
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(10)00544-1

Literatura:

Alzheimer disease - eMedicine
http://emedicine.medscape.com/article/1134817-overview

Alzheimer disease - OMIM: 104311
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/104300