Nový gen pro vrozené nervosvalové onemocnění

Myastenické syndromy jsou skupinou chorob, která postihuje nervosvalový systém. Narušený je tzv. nervosvalový přenos vzruchu - svalová síla je tedy snížena, může být narušena i hybnost. Některé z těchto chorob jsou podmíněny geneticky a mohou být tudíž vrozené. A právě genetickému výzkumu skupiny vrozených myastenických syndromů se věnovala mezinárodní skupina vědců, s jejichž článkem se můžeme seznámit v posledním čísle prestižního časopisu American Journal of Human Genetics.

Myastenické syndromy patří mezi skupinu nervosvalových onemocnění, jejichž diagnostikou a léčbou se zabývá neurologie. Příčiny vzniku jsou různé, ovšem jejich projevy jsou do velké míry podobné - výrazná svalová slabost, způsobená narušením nervosvalového přenosu (Vincent, 2008). Klasickým zástupcem myastenických chorob, které vznikají až v průběhu života postiženého jedince, je myastenia gravis. Myastenia gravis je autoimunitní choroba, v rámci které se tvoří autoprotilátky proti acetylcholinovým receptorům na nervosvalové ploténce (Juel a Massey, 2007). Acetylcholin je látka, která zajišťuje přenos vzruchu z nervu na sval; pokud ovšem na nervosvalové ploténce není dostatek funkčních receptorů pro acetylcholin, je přenos vzruchu narušen, což se projeví svalovou slabostí spojenou s rychlou únavou a poruchami hybnosti (Juel a Massey, 2007). 

Vrozené (kongenitální) myastenické syndromy tvoří specifickou skupinu těchto poruch, které se projevují již po narození, a to většinou v průběhu prvního roku života (Palace a Beeson, 2008). Samotný termín kongenitální myastenie byl poprvé použit v roce 1948 (Jakubíková, 2010). Od myastenie gravis pak byly tyto syndromy jako samostatné chorobné jednotky vyčleněny v 70. letech 20. století (Adamovičova a Šišková, 2010). Kongenitální myastenické syndromy jsou podmíněny defekty různých struktur účastnících se nervosvalového přenosu a v jejich patogenezi hraje velkou roli genetika (Palace a Beeson, 2008). Podle lokalizace defektní struktury (v nervosvalové ploténce) rozdělujeme tyto syndromy na presynaptické, synaptické a postsynaptické (Adamovičova a Šišková, 2010). Klinicky se tyto syndromy projevují celou řadou příznaků. Typická je zejména svalová slabost, která se u novorozence/kojence projeví například slabým pláčem, chudými pohyby a neschopností sát. Postižené bývají i okohybné svaly, což vede k omezeným pohybům bulbů či poklesu víček (Adamovičova a Šišková, 2010; Jakubíková, 2010). Léčba kongenitálních myastenických syndromů je převážně farmakologická (inhibitory cholinesterázy) (Nogajski et al., 2009; Adamovičova a Šišková, 2010).

V současné době je popsána celá řada genů, jejichž mutace mohou některý z vrozených myastenických syndromů způsobit. Jsou to například tyto geny: CHAT, COLQ, CHRNA1, CHRNB1 CHRND, CHRNE, RAPSN, MUSK, DOK7, SCN4A, AGRN (Jakubíková, 2010; OMIM: 608931). Dědičnost těchto syndromů je většinou autozomálně recesivní, některé mohou vykazovat ale i autozomálně dominantní, nebo dokonce X-vázanou dědičnost (Nogajski et al., 2009).

Poslední studie mezinárodního týmu autorů (Senderek et al., 2011) přináší informace o dalším genu, potenciálně spojeném s rozvojem kongenitálního myastenického syndromu. Pomocí vazebné analýzy vědci hledali vhodné kandidátní geny v celkem 13 nepříbuzných rodinách s výskytem této choroby. Výsledkem práce byla identifikace genu GFPT1 (Senderek et al., 2011). Tento gen, lokalizovaný v oblasti 2p13, je již jistou dobu znám (hraje roli v tzv. hexosaminové syntetické dráze), v souvislosti s kongenitálním myastenickým syndromem je však zmiňován poprvé (OMIM: 138292). Vliv mutací tohoto genu na kvalitu nervosvalového přenosu byl experimentálně potvrzen i na embryích modelového organizmu (ryba druhu Danio trio) (Senderek et al., 2011).

Můžeme shrnout, že objev dalšího genu, zodpovědného za rozvoj vrozeného myastenického syndromu přinese nové možnosti do diagnostiky těchto chorob. Díky včasnější a lepší diagnostice je možné i časnější zahájení léčby a terapeutických opatření. Pochopení rozvoje choroby na molekulárně-genetické úrovni navíc do budoucna může přinést nové možnosti v samotných léčebných metodách.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Použité zdroje:

Originální studie:

Senderek J., Müller J. S., Dusl M. et al. (2011) Hexosamine biosynthetic pathway mutations cause neuromuscular transmission defect. Am J Hum Genet. 88(2):162-72.

Zdroj: Discovery Of New Gene Test For Inherited Neuromuscular Disorder

Další použitá literatura:

Adamovičova M., Šišková, D. (2010) Kongenitální myastenické syndromy - kazuistiky. Cesk Slov Neurol N. 73/106(1):62-67.

Jakubíková, M. (2010) Kongenitální myastenické syndromy a myasthenia gravis dětského věku. Neurol. pro praxi. 11(2):100-103.

Juel V. C., Massey J. M. (2007) Myasthenia gravis. Orphanet J Rare Dis. 2:44.

Nogajski J. H., Kiernan M. C., Ouvrier R. A., et al. (2009) Congenital myasthenic syndromes. J Clin Neurosci. 16(1):1-11.

Palace J., Beeson D. (2008) The congenital myasthenic syndromes. J Neuroimmunol. 201-202:2-5

Vincent A. (2008) Autoimmune disorders of the neuromuscular junction. Neurol India. 56(3):305-13.

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 608931: 2/17/2011: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 138292: 11/14/2001: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/