Novinky v genetice syndromu fragilního X-chromozomu

Syndrom fragilního X-chromozomu patří mezi nejčastější příčiny mentální retardace. Jak již sám název napovídá, syndrom je způsoben fragilním místem (fragilitou) na pohlavním chromozomu X. Jelikož jde o X-vázanou chorobu, bývají postiženi častěji chlapci než děvčata (ačkoliv i u těch se různě závažné projevy syndromu mohou objevit). Mimo mentální retardaci má syndrom i další charakteristické projevy, například některé abnormální obličejové rysy. Z molekulárně-genetického hlediska je za vznik syndromu zodpovědná dynamická mutace v genu FMR1, která vede k narušení jeho exprese. Tato skutečnost dále ovlivňuje expresi dalších proteinů a v konečném důsledku vede k patologickým projevům syndromu. V této oblasti však zůstává stále mnoho neprozkoumaného, a proto je nová studie amerických vědců - která ukazuje, jak může produkt genu FMR1 ovlivňovat expresi genů důležitých pro tvorbu nervových synapsí - vítaným doplňkem k této problematice.

Syndrom fragilního X-chromozomu patří mezi nejčastější příčiny mentální retardace. Je to nejčastější dědičná příčina (tvoří až 30 % všech dědičných případů) a po Downově syndromu i druhá nejčastější chromozomálně podmíněná příčina mentální retardace (Phadke, 2005; Ridaura-Ruiz et al, 2009). Mimo mentální retardaci, zahrnují klinické projevy syndromu fragilního X-chromozomu několik typických dysmorfických rysů, například: protažená a úzká tvář s prominující bradou, velké ušní boltce a často také makroorchidizmus (velká varlata) (Ridaura-Ruiz et al, 2009).

Nejde každopádně o syndrom nikterak vzácný, udává se výskyt zhruba 1 případ syndromu na 4000 chlapců a pro ženy-přenašečky premutace až 1 na 250 (Phadke, 2005). Syndrom je totiž podmíněn patologií na pohlavním chromozomu X. Jelikož muži mají pouze jeden X chromozom (normální mužský karyotyp je 46,XY), rozvíjí se toto onemocnění výrazně častěji u mužů (Ridaura-Ruiz et al, 2009). Nález, který se v optickém mikroskopu při hodnocení karyotypu může projevovat jako tzv. fragilní místo, je na úrovni molekuly DNA podmíněn dynamickou mutací genu FMR1 v oblasti Xq27.3 (OMIM: 300624). Dynamická mutace je speciální typ mutace, podmíněný tzv. expanzí trinukleotidových repetic. Ve zkratce se jedná o zmnožení tří po sobě jdoucích nukleotidů v určité části genetického kódu. Konkrétně v případě genu FMR1 má normální jedinec zhruba 6-50 opakování trinukleotidu CGG (Phadke, 2005). Osoby, které mají mezi 50-200 repeticemi, se označují jako přenašeči tzv. premutace a jedinci s 200 a více repeticemi jsou již nositelé plné mutace (Phadke, 2005). Předpokládá se, že k této expanzi dochází buď prezygoticky (tedy v průběhu gametogeneze), nebo až postzygoticky, tedy v průběhu časné embryogeneze (Oostra a Willemsen, 2009). Na vlastní inaktivaci expandovaného genu FMR1 se uplatňuje například proces metylace (Oostra a Willemsen, 2009).

Příčina syndromu na chromozomální i genové úrovni je tedy již určitou dobu známa. Předmětem výzkumu je nyní hlavně způsob, kterým inaktivace genu FMR1 ovlivňuje expresi ostatních genů, a tím i rozvoj patologických projevů syndromu. Díky experimentálním studiím bylo vysloveno podezření, že funkce genu FMR1 (respektive - jeho produktu, proteinu FMRP) je spojena s regulací genové exprese pomocí tzv. microRNA (Garcia-Arocena a Hagerman, 2010).

Citovaná studie amerických vědců (Muddashetty et al., 2011) přináší nové poznatky právě z oblasti regulačních funkcí produktu genu FMR1. Vědci poukazují na nově objevenou funkci FMRP proteinu regulovat produkci dalšího proteinu - zvaného PSD-95 (Muddashetty et al., 2011). Protein PSD-95 má přitom celou řadu funkcí při tvorbě informačních spojů - synapsí - v centrálním nervovém systému. Vědci předpokládají, že právě ztráta schopnosti cíleně regulovat tvorbu proteinu PSD-95 má významný vliv na rozvoj mentální retardace a dalších neurologických projevů syndromu fragilního X-chromozomu (Muddashetty et al., 2011).

Příklad syndromu fragilního X-chromozomu nám ukazuje, jak i u diagnóz se zdánlivě jasnou patogenezí stále neznáme podrobnosti o interakci genů a jejich produktů na molekulární úrovni. Pochopení těchto molekulárních principů je přitom klíčové pro navrhování potenciální léčby u podobných geneticky podmíněných chorob.

Autor: Antonín Šípek

Použité zdroje:

Originální studie: Muddashetty, R.S., Nalavadi, V.C., Gross, C. et al. (2011) Reversible inhibition of PSD-95 mRNA translation by miR-125a, FMRP phosphorylation and mGluR signaling. Mol. Cell. Online first. 

Připraveno podle: Medical News Today: Fragile X Protein Acts As Toggle Switch In Brain Cells

Další použité zdroje:

Garcia-Arocena, D., Hagerman, P. J. (2010) Advances in understanding the molecular basis of FXTAS. Hum Mol Genet. 19(R1):R83-9.

Oostra, B. A., Willemsen, R. (2009) FMR1: a gene with three faces. Biochim Biophys Acta 1790(6):467-77.
Phadke, S. R. (2005) Fragile X chromosome. Orphanet encyclopedia. Online: http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Fragile-X.pdf.

Ridaura-Ruiz, L., Quinteros-Borgarello, M., Berini-Aytés, L., Gay-Escoda, C. (2009) Fragile X-syndrome: literature review and report of two cases. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 14(9):e434-9.

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 300624: 1/14/2011: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/