Nové objevy v genetice meduloblastomu a jejich využití v cílené terapii

Meduloblastom je velmi zhoubný nádor dětského věku. Zároveň je to nádor relativně častý, z dětských nádorů mozku dokonce nejčastější. A jsou to právě i genetické faktory, které rozhodují o tom, u kterého jedince tento zhoubný nádor nakonec vznikne. V nádorových buňkách samotných se ovšem genetické změny a mutace kumulují, proto je v konečném důsledku v těchto buňkách možné vyšetřovat celou řadu genetických změn. Poslední studie amerických autorů ukazuje výsledky široké spolupráce, v rámci které byly objeveny nové geny s meduloblastomem spojené. Důležitý je fakt, že tyto poznatky potenciálně otevírají cestu k cílené léčbě.

Meduloblastom je specifický nádor mozkové tkáně. Vyskytuje se především v dětském věku, tři čtvrtiny všech případů meduloblastomu se objeví u dětí do 10 let věku (Zitterbart et al., 2010). Meduloblastom má mezi nádory dětského věku dokonce jedno smutné prvenství - je to v tomto období nejčastější zhoubný nádor centrálního nervového systému (Šlampa et al., 2007). V České republice onemocnění tímto zhoubným nádorem každý rok zhruba 10 - 12 dětí (Zitterbart et al., 2010). Naopak u dospělých je meduloblastom velmi vzácný, tvoří u nich asi jen 0,5 - 1 % všech nitrolebních nádorových procesů (Sarkar et al., 2006). Z hlediska histopatologické klasifikace se jedná o tzv. primitivní neuroektodermový tumor mozečku, jeden z embryonálních nádorů mozku (Šlampa et al., 2007).

Z klinického hlediska se meduloblastom může projevovat několika různými způsoby. Nádor vyrůstá z mozečku, což je část mozku zodpovědná mimo jiné za udržování rovnováhy a koordinaci pohybů. Právě narušení těchto mozečkových funkcí potom může tvořit prvotní klinické příznaky rostoucího meduloblastomu (Zitterbart et al., 2010). Rostoucí nádor může později způsobovat rovněž zvýšený tlak v uzavřeném prostoru mozkovny - vzniká pak tzv. syndrom nitrolební hypertenze (projevující se například bolestmi hlavy či zvracením), což je stav pro nádory mozku poměrně typický. Meduloblastom má ještě další specifikum, velmi ochotně metastazuje po centrálním nervovém systému - nádorové buňky se šíří mozkomíšním mokem (Zitterbart et al., 2010). Z hlediska léčby je meduloblastom poměrně dobře citlivý na chemoterapii a radioterapii, základem léčby je navíc i chirurgické řešení - kompletní resekce nádoru (Šlampa et al., 2007). Meduloblastom je přesto závažné onemocnění s nejistou prognózou. Existuje celá řada tzv. prognostických faktorů, na kterých (nepřímo) samotná prognóza a budoucnost postiženého jedince závisí. Mimo jiné sem patří i změny na úrovni jednotlivých genů a chromozomů (Sarkar et al., 2006).

Tím se pomalu dostáváme k souvislosti genetiky a meduloblastomu. Meduloblastom je nádorové onemocnění a tím pádem i onemocnění způsobené změnami v genetické informaci. Existují také geneticky podmíněné syndromy, u kterých je poměrně vysoké riziko rozvoje meduloblastomu. Jsou to například syndromy Turcottův (u kterého se nádory mozku spojují s nádory tlustého střeva), Gorlinův (nádory kůže a dalších orgánů) nebo syndrom Li-Fraumeni (u kterého nádory mohou postihnout celou řadu orgánů, včetně mozku) (Zitterbart et al., 2010). Pokud jde přímo o geny, potom jmenujme například tyto: APC, BRCA2, SUFU, PTCH2 či CTNNB1 (OMIM: 155255).

V samotných nádorových buňkách lze navíc sledovat i další genetické změny, které narušují důležité signální dráhy (ovlivňující třeba vývojové procesy mozkové tkáně). Jsou to například tyto dráhy: spojená s genem SHH (Sonic Hedgehog), s geny skupiny WNT, s geny skupiny NOTCH, s geny skupiny ErbB, s geny skupiny IGF, s genem C-myc atd. (de Bont et al., 2008; Roussel, 2010). Pozorovány jsou i změny na cytogenetické úrovni, například abnormality chromozomu 17 či dokonce epigenetické změny (de Bont et al., 2008).

Jak ukazují výsledky nové rozsáhlé studie amerických autorů, na které se podíleli vědci hned z několika center (Parsons et al., 2010), jsou v genetice meduloblastomu stále neprobádané oblasti. Vědci provedli rozsáhlé studie genomu nádorových buněk meduloblastomu za použití genetických čipů a sekvenovacích metod. Zjistili, že počet genových mutací je v nádorových buňkách dětských meduloblastomů zhruba 5-10x nižší v porovnání s nádorovými buňkami nádorů dospělých osob (Parsons et al., 2010). To teoreticky znamená, že pokud bude dostupná cílená léčba zaměřená přímo na mutacemi ovlivněná místa signálních drah, bude tato léčba u dětských meduloblastomů mnohem efektivnější (Parsons et al., 2010).  Takováto léčba je již pro některé signální dráhy plánována a experimentálně testována (Roussel, 2010). Zároveň tato studie objevila dva geny - MLL2 (lokalizace: 12q12-q14; OMIM: 602113) a MLL3 (lokalizace 7q36; OMIM: 606833), jejichž mutace jsou s meduloblastomem pravděpodobně spojené (byly nalezeny u 16 % zkoumaných případů meduloblastomu) (Parsons et al., 2010).  Tyto geny jsou v souvislosti s meduloblastomem zmiňovány vůbec poprvé.

Objev nových genů je velmi zajímavým doplňkem k současným znalostem o genetických změnách u meduloblastomu. Poznatky získané z této studie navíc mohou mít poměrně brzy přímé využití v cílené léčbě tohoto zhoubného nádorového onemocnění dětského věku.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Použité zdroje:

Originální studie:

Parsons D. W., Li M., Zhang X. et al (2010)  The Genetic Landscape of the Childhood Cancer Medulloblastoma. Science. Online first.

Zdroj:

Medical News Today: Experts Collaborate In Gene Survey Of Childhood Brain Cancer

Další použité zdroje:

de Bont J. M., Packer R. J., Michiels E. M. et al. (2008) Biological background of pediatric medulloblastoma and ependymoma: a review from a translational research perspective. Neuro Oncol. 10(6):1040-60.

Roussel M. F. (2010) New concepts in organ site research on medulloblastoma: genetics and genomics. Future Oncol. 6(8):1229-31.

Sarkar C., Deb P., Sharma M. C. (2006) Medulloblastomas: new directions in risk stratification. Neurol India. 54(1):16-23.

Šlampa P. Zitterbart K., Dušek L. et al. (2007) Ozáření kraniospinální osy u dětí s meduloblastomy v supinační poloze: dlouhodobé výsledky. Cesk Slov Neurol N. 70/103:3 308-313.

Viana-Pereira M., Almeida I., Sousa S. et al. (2009) Analysis of microsatellite instability in medulloblastoma. Neuro Oncol. 11(5):458-67.

Zitterbart K., Pavelka Z., Zitterbartová J. (2010) Meduloblastom: nejčastější zhoubný nádor mozku u dětí. Onkologie 4(4):256-259.

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 155255: 8/30/2010: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 602113: 9/3/2010: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 606833: 9/29/2010: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Obrazové přílohy:

http://commons.wikimedia.org/wiki/