Nové možnosti léčby „nemoci motýlích křídel“

Nemoc motýlích křídel zní v souvislosti s lidskou medicínou až téměř pohádkovým způsobem. Ve skutečnosti patří tato choroba, jejíž odborný název zní epydermolysis bullosa congenita, k velmi závažným kožním chorobám dětského věku – a pohádkového na ní, bohužel, není vůbec nic. U této vrozené choroby kůže jsou narušeny mezibuněčné spoje, které za normálních okolností udržují jednotlivé buňky kůže pohromadě. Jak jsou tyto spoje za normálních okolností důležité - ukazuje právě tato choroba – v případě jejich nefunkčnosti může totiž sebemenší mechanický podnět vést k odlučování různě velkých oblastí pokožky, tím pádem vznikají četné bolestivé puchýře, otevřené rány a další kožní defekty. Mimoto choroba může postihnout i sliznice trávicí trubice a některé vnitřní orgány. Jelikož jde o geneticky podmíněnou chorobu (existují tři hlavní subtypy této choroby, které způsobují mutace v různých skupinách genů), je léčba této choroby stále velmi obtížná a omezuje se prakticky jen na preventivní a symptomatická opatření. Proto se v poslední době stále více vědců zaměřuje na výzkum v oblasti genové terapie této choroby. Nová studie amerických vědců ukazuje, jakým způsobem by bylo potenciálně možné „opravovat“ mutace v jednom z takovýchto genů (COL7A1).

Epidermolysis bullosa congenita (EBC, „nemoc motýlích křídel“) patří mezi geneticky podmíněné choroby kůže (dermatózy) (Bučková a Buček, 2004). Ve skutečnosti nejde o jednu chorobu, ale o heterogenní skupinu onemocnění, které mají podobný klinický obraz (Das a Sahoo, 2004). Dnes jsou popisovány celkem 3 různé formy – simplexní EBC, junkční EBC a dystrofická EBC, u kterých dále může rozlišit ještě minimálně 25 podtypů (Bučková a Buček, 2004; Chovancová a Kaiserová, 2007). Jednotlivé choroby se liší rozsahem a charakteristikou klinických obtíží, genetickými mutacemi i typem kožního postižení. Například simplexní forma EBC se vyznačuje defektem buněčných spojení v samotné epidermis – vznikají zde tedy tzv. intraepidermální puchýře. U junkční formy EBC se defekt mezibuněčných spojení nachází na úrovni přechodu bazální membrány kožního epitelu a právě spodních vrstev epitelu, což vede ke vzniku hlubších puchýřů a defektů a nakonec v případě dystrofické formy EBC nacházíme defekt mezibuněčných spojů ještě hlouběji – pod bazální membránou, vznikají zde tedy hluboké kožní defekty (Bučková a Buček, 2004; Das a Sahoo, 2004).

Základní klinický obraz těchto chorob je podobný – hlavním projevem je tendence ke vzniku kožních defektů – puchýřů, často až charakteru velkých bul (slovo bullosa v názvu choroby), způsobených často zcela minimálními mechanickými vlivy – pohybem nebo otěrem kůže (dochází tedy k rozvolnění různých částí pokožky – slovo epidermolysis v názvu choroby), které se objevují již v časném dětském věku, někdy dokonce již při narození (slovo congenita v názvu choroby) (Chovancová a Kaiserová, 2007). Mimo variabilní kožní projevy jsou ale velmi časté i klinické projevy mimo oblast kůže – například defekty v oblasti zubů, nehtů, vlasaté části hlavy; závažné může být postižení sliznice v trávicím traktu, které vede k bolestem při krmení (rizikový může být tedy i malý příjem potravy), mohou se objevit stenózy (zúžení) v oblasti jícnu či pylorické části žaludku; nevzácné bývá i postižení ledvin a choroba má často i celkové příznaky jako neprospívání, malý vzrůst či opožděnou pubertu. Chronické dráždění v oblasti kůže vede k vysokému riziku vzniku spinocelulárního karcinomu (Bučková a Buček, 2004; Fleming et al., 2009).

Rozdíly jsou samozřejmě i v genetické etiologii, v rámci každé ze tří hlavních forem EBC již bylo identifikováno hned několik genů, jejichž mutace mohou EBC způsobovat. Typ dědičnosti může být obecně autozomálně dominantní i autozomálně recesivní (Das a Sahoo, 2004). Podrobněji si rozebereme dystrofickou formu EBC, které se týká aktuální – nový objev. Typickou formou dystrofické EBC je autozomálně dominantně dědičná forma, způsobená mutací v genu pro kolagen typu VII (gen COL7A1). Právě tento typ kolagenu je důležitý pro Existují však i vzácnější – autozomálně recesivně dědičné formy, které mají mnohem závažnější klinický obraz a vedou k těžkému poškození kůže již v novorozeneckém věku; choroba může být i smrtelná (Horn a Tidman, 2002; Das a Sahoo, 2004).

Léčba EBC je obecně velmi složitá a obtížná. V dnešní době se prakticky omezuje na podpůrnou a symptomatickou léčbu (péče o kožní a slizniční defekty, rehabilitace…) a na preventivní opatření (prevence mechanického poškození kůže při běžném životě) (Chovancová a Kaiserová, 2007).

Nadějí pro pacienty s EBC by mohla být genová terapie této choroby, která je t. č. stále ve fázi výzkumu a nemá zatím využití v širší klinické praxi (Bučková a Buček, 2004; Das a Sahoo, 2004). Nový objev v této oblasti – konkrétně v možnosti cílené terapie dystrofické formy EBC nyní publikoval tým vědců z USA (Osborn et al., 2013).

Vědci se zaměřili na možnost opravy mutovaného genu, místo známé metody, kdy je do genomu vnášena nová – zdravá kopie mutovaného genu. Pro opravu mutovaného genu COL7A1 je využito tzv. TALEN proteinů (Transcription Activator-like Effector Nucleases), což jsou specificky připravené nukleázy, schopné vystřihnout mutovaný úsek DNA (včetně genu COL7A1) a pomocí reparačních mechanizmů tento úsek následně doplnit podle (exogenně dodaného) templátu (vzoru). Tím pádem dochází k opravdové opravě mutovaného genu. V průběhu experimentu došlo k měřitelnému zvýšení exprese funkčního proteinu – kolagenu v kultuře fibroblastů, metoda je tedy in vitro funkční (Osborn et al., 2013).

Přestože jde o výrazný pokrok v genové terapii EBC i v metodice genové terapii obecně – bude zapotřebí ještě dalších pokusů, aby se ukázalo skutečné klinické využití tohoto postupu.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Zdroj:

Researchers Find Novel Gene Correction Model For Painful Skin Condition Epidermolysis Bullosa
http://www.medicalnewstoday.com/releases/261644.php

Text studie:

Osborn, M.J., Starker, C.G., McElroy, A.N. et al. (2013) TALEN-based Gene Correction for Epidermolysis Bullosa. Mol Ther. 21(6):1151-9.
http://www.nature.com/mt/journal/v21/n6/abs/mt201356a.html

Literatura:

Bučková, H., Buček, J. (2004) Epidermolysis bullosa congenita – co nového. Postgraduální medicína. 3:294.

Das, B.B., Sahoo, S. (2004) Dystrophic epidermolysis bullosa. J Perinatol. 24(1):41-7.

Fleming, K.F., Wu, J.J., Dyson, S.W. et al. (2009) Denuded congenital lesions: recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Dermatol Online J. 15(4):4.

Horn, H.M., Tidman, M.J. (2002) The clinical spectrum of dystrophic epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 146(2):267-74.

Chovancová, D. Kaiserová, L. (2007) Epidermolysis bullosa (choroba motýlích krídel). Pediatr. prax, 2:102–104.