Nové možnosti diagnostiky mukopolysacharidóz

Mukopolysacharidózy patří mezi dědičné metabolické poruchy. Jsou to genetické vady, u kterých je narušena látková přeměna mukopolysacharidů, což jsou látky tvořící mezibuněčnou hmotu, jakou je například chrupavka. Mukopolysacharidy se ve tkáních kumulují, což vážně narušuje jejich funkci a vede k významným klinickým projevům. Některé z těchto chorob jsou dnes již do jisté míry léčitelné, byť léčba nebývá úplně jednoduchá a rozhodně není levná. Nicméně ve výzkumu těchto chorob je stále velký prostor, například v oblasti diagnostiky a hodnocení léčebné odpovědi. A právě k těmto tématům přispívá poslední studie týmu britských autorů.

Dědičným metabolickým poruchám jsme se na těchto stránkách nedávno věnovali v komplexním článku (1.8. 2011 - Dědičné metabolické poruchy z pohledu moderní medicíny). Jednou skupinou z těchto poruch jsou i tzv. mukopolysacharidózy. Jsou to geneticky podmíněné choroby, u kterých nalézáme genetický defekt (mutaci) v genech, které kódují enzymy, podílející se na látkových přeměnách mukopolysacharidů (Wraith, 1995). Mukopolysacharidy, známé též pod názvem glykosaminoglykany jsou složité polysacharidy, které obsahují uronové kyseliny a glukosaminy (Fernandes et al., 2008). Jsou významnou stavební složkou mezibuněčné hmoty, zejména pak různých součástí pojivové tkáně, jakou je například chrupavka. Patří mezi ně například heparan sulfát, dermatan sulfát, keratan sulfát a chondroitin sulfát (Langford-Smith et al., 2011). Tyto látky se v těle nemohou odbourávat - a tudíž se akumulují (střádají). Mukopolysacharidózy jsou proto typickým zástupcem tzv. lyzosomálních střádavých poruch, tedy chorob spojených s akumulací neodbouratelného substrátu v lyzosomech (Guiglani et al., 2010).

Mukopolysacharidóz (MPS) existuje hned několik typů. Liší se navzájem jak klinickými projevy, tak i na úrovni genetické - různými mutacemi. Klinické projevy této skupiny chorob se dotýkají hlavně několika oblastí - jsou to hlavně dysmorfie (snadno pozorovatelné morfologické vývojové vady), mentální poruchy či kostní dysplázie (vývojové vady kosterní soustavy) (Fernandes et al., 2008). Nebudeme se jednotlivými diagnózami zabývat podrobně, ale ukážeme si alespoň jejich základní přehled (upraveno a doplněno podle Wraith, 1995; Fernandes et al., 2008; Valayannopoulos et al., 2010 a databáze OMIM):

• MPS - typ I-H: syndrom Hurlerové, mutace genu IDUA (4p16.3) - enzym alfa-L-iduronidáza.
• MPS - typ I-H/S: syndrom Hurlerové-Scheieho, mutace genu IDUA (4p16.3) - enzym alfa-L-iduronidáza.
• MPS typ I-S: Scheieho syndrom, mutace genu IDUA (4p16.3) - enzym alfa-L-iduronidáza.
• MPS typ II: Hunterův syndrom, mutace genu IDS (Xq28) - enzym iduronát-2-sulfatáza
• MPS typ III A: Sanfilippo syndrom, mutace genu SGSH (17q25.3) - enzym heparan-N-sulfatáza
• MPS typ III B: Sanfilippo syndrom, mutace genu NAGLU (17q21) - enzym N-acetylglukosaminidáza
• MPS typ III C: Sanfilippo syndrom, mutace genu HGSNAT (8p11.1) - enzym acetylCoA glukosamin-N-acetyltransferáza
• MPS typ III D: Sanfilippo syndrom, mutace genu GNS (12q14) - enzym N-acetylglukosamin-6-sulfatáza
• MPS typ IV A: Morquioho syndrom, mutace genu GALNS (16q24.3) - enzym galaktosamin-6-sulfatáza
• MPS typ IV B: Morquioho syndrom, mutace genu GLB1 (3p21.33) - enzym beta-galaktosidáza
• MPS typ VI: Maroteauxův-Lamyho syndrom, mutace genu ARSB (5q11-13) - enzym N-acetylgalaktosamin-4-sulfatáza
• MPS typ VII: Slyův syndrom, mutace genu GUSB (7q21.11), enzym beta-glukuronidáza
• MPS typ IX: Natowiczův syndrom, mutace genu HYAL1 (3p21.2-21.3), enzym hyaluronidáza

Obecně jsou mukopolysacharidózy závažné choroby, které závažným způsobem ovlivňují (a bohužel i zkracují) život postižených jedinců. Terapie mukopolysacharidóz je velmi složitá a často velmi finančně náročná. Jednou z nových metod léčby je tzv. ERT (enzyme replacement therapy - tedy enzymová substituční léčba), při které je pacientovi dodán enzym, který si jeho tělo kvůli genové mutaci neumí syntetizovat samo (Grubb et al., 2010). Tato terapie se používá nejen u vybraných pacientů s určitými typy mukopolysacharidóz, ale i u jiných typů lyzosomálních střádavých poruch (Grubb et al., 2010). Určité zlepšení klinického stavu může u některých typů mukopolysacharidóz přinést i transplantace kmenových buněk kostní dřeně (Fernandes et al., 2008).

Pokud jde o diagnostiku, je základní metodou u této skupiny chorob vyšetření hladiny glykosaminoglykanů v moči a vyšetření aktivity příslušných enzymů (Fernandes et al., 2008; Langford-Smith et al., 2011). Mutace v zodpovědných genech je samozřejmě možné potvrdit molekulárně-geneticky (Fernandes et al., 2008). Tyto diagnostické metody ovšem nejsou zcela optimální, proto se vědci z celého světa stále snaží najít určitý biomarker, který by bylo možné snadněji vyšetřit, a který by přitom citlivě vypovídal o stavu látkové přeměny glykosaminoglykanů.

Nová studie britského týmu vědců (Langford-Smith et al., 2011) přibližuje využití jednoho takového biomarkeru. Tím biomarkerem je komplex heparin kofaktor II-trombin (HCII-T), což je komplex proteinů typicky zúčastněných v hemokoagulaci (Langford-Smith et al., 2011). Vědci ukazují, že hodnoty tohoto biomarkeru jsou mnohonásobně vyšší a průkaznější než vyšetřované hladiny glykosaminoglykanů (Langford-Smith et al., 2011). HCII-T tak může tvořit ideální marker pro klinické testování nejen pro identifikaci nových případů mukopolysacharidóz, ale může být také vhodným markerem pro monitorování účinnosti enzymové substituční terapie u léčených případů mukopolysacharidóz; navíc je stanovení HCII-T výrazně levnější (Langford-Smith et al., 2011).

Vědci připouštějí, že je potřeba ještě dalších studií, aby se definitivně potvrdila využitelnost tohoto biomarkeru v klinické praxi. Přesto lze z výsledků citované studie již předpovídat, že využití této látky pro diagnostiku a monitorování účinků léčby může být skutečným přínosem v boji s touto skupinou závažných dědičných metabolických poruch.

Autor: Mudr Antonín Šípek

Použité zdroje:

Fernandes, J., Saudubray, J. M., van der Berge, G. et al. (2008) Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. 1. vydání. Praha: Triton, 607 s.

Giugliani, R., Federhen, A., Rojas, M. V. et al. (2010)  Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genet Mol Biol. 33(4):589-604.

Grubb, J. H., Vogler, C., Sly, W. S. (2010) New strategies for enzyme replacement therapy for lysosomal storage diseases. Rejuvenation Res. 13(2-3):229-36.

Valayannopoulos, V., Nicely, H., Harmatz, P. et al. (2010) Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis. 5:5.

Wraith, J. E. (1995) The mucopolysaccharidoses: a clinical review and guide to management. Arch Dis Child.72(3):263-7.

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/