Nová naděje v léčbě Huntingtonovy choroby

Huntingtonova choroba je vzácné, geneticky podmíněné neurodegenerativní onemocnění. Je to choroba s typicky pozdním nástupem, rozvine se z plného zdraví až v dospělém věku. Projevuje se celou řadu neurologických příznaků, například mimovolnými pohyby a demencí a vede v průběhu několika let nezadržitelně ke smrti postižené osoby. Účinná léčba této závažné dědičné choroby prozatím neexistuje. Proto je výzkumu v této oblasti věnována velká pozornost.

Huntingtonova chorea (či Huntingtonova choroba) je geneticky podmíněná choroba, která závažným způsobem ovlivní život postižených jedinců. Choroba nese jméno amerického lékaře George Huntingtona, který projevy onemocnění popsal ve svém sdělení „On chorea" v roce 1872 (Huntington, 1872). Již v první polovině 20. století výzkumníci zjistili, že se tento typ chorey v určitých rodinách vyskytuje opakovaně, má tedy familiární výskyt. Trvalo to však ještě mnoho desetiletí, než byl konečně v 90. letech 20. století lokalizován i zodpovědný gen na krátkém raménku 4. chromozomu (MacDonald et al., 1993). Dnes již zodpovědný gen dobře známe, produkuje protein zvaný huntingtin, nese označení HTT a je umístěn v oblasti 4p16.3 (OMIM: 143100).

Na genetice Huntingtonovy choroby jsou zajímavé především dvě věci. Nejprve je to samotná mutace, která toto onemocnění způsobuje. Tato mutace je podmíněna zmnožením několika neustále se opakujících nukleotidů v sekvenci DNA. Přesněji jde o expanzi CAG (cytosin-adenin-guanin) trinukleotidů, tedy o tzv. trinukleotidovou expanzi (MacDonald et al., 1993; Roos, 2010). V určité části genu HTT máme určité množství opakování tripletu CAG všichni, ovšem přesáhne-li počet opakování číslo 36 - povede tato změna u svého nositele k rozvoji projevů Huntingtonovy choroby (Pfister a  Zamore, 2009; Roos, 2010). Onemocnění se dědí autozomálně dominantně (Zelená et al., 2009), což znamená, že stačí mutace v jediné ze dvou alel, aby se onemocnění projevilo. Pozoruhodný je rovněž fakt, že při předávání mutované alely do dalších generací se počet trinukleotidových repetic zvyšuje (nebo vzácně i snižuje), což platí, zejména pokud mutaci předává otec (Roos, 2010). Tento typ mutací proto také někdy označujeme jako mutace dynamické (Richards, 2001).

Druhou zajímavostí je poté pozdní nástup choroby až v dospělém věku, která tak často přichází z plného zdraví. Průměrná doba nástupu onemocnění se pohybuje mezi 30. a 50. rokem věku, onemocnění se ale může projevit i dříve či později (Pfister a  Zamore, 2009; Roos, 2010).  Právě tento opožděný nástup dělá z Huntingtonovy choroby velice zákeřné onemocnění. Huntingtonova choroba je naštěstí také poměrně vzácná, vyskytuje se asi u 5-10 osob na 100 000 obyvatel (Roos, 2010). 

Samotné projevy Huntingtonovy choroby zahrnují celou řadu neurologických příznaků - jedním z typických projevů je tzv. chorea (mimovolní pohyby, které mohou vzdáleně připomínat tanec). Druhým hlavním projevem je postupující demence a rozklad osobnosti, podobně jako je známe u dalších neurodegenerativních chorob. Symptomy některých neurodegenerativních chorob se tedy překrývají, což může vést z klinického hlediska i k diagnostické nejistotě (Zelená et al., 2009). Pro Huntingtonovu chorobu však existuje přesná diagnostika a tou je molekulárně-genetické vyšetření genu HTT (Roos, 2010).

V současné době neexistuje účinná léčba, která by mohla nástupu Huntingtonovy choroby zabránit, nebo jej alespoň zpomalit (Pfister a  Zamore, 2009; Roos, 2010). Existují samozřejmě léky, které mohou ovlivňovat příznaky choroby - například choreu, tím že ovlivňují nerovnováhu v hladinách neurotransmiterů, ovšem ty neřeší skutečnou příčinu. Příčina je v tomto případě genetická, proto se nabízí otázka, zda by bylo možné mutovanou alelu HTT genu nějakým způsobem „zablokovat". Ukazuje se, že takováto možnost tu opravdu může být. Experimentálně se již testuje možnost využít fenoménu RNA interference, aby expresi mutované alely HTT zablokoval (Pfister a  Zamore, 2009). Fenomén RNA interference je poměrně složitý a zasloužil by si vlastní článek, zde se jen omezíme na informaci, že pomocí speciálních malých molekul RNA lze „zlikvidovat" informaci nesoucí molekuly mRNA s konkrétní sekvencí. Tato metoda ovšem zatím naráží na řadu nedořešených otázek a její cesta do praxe může být ještě relativně dlouhá (Pfister a  Zamore, 2009). Možná, že cesta nakonec povede jinudy...

Jak ukazuje nová studie mezinárodního týmu vědců (Tauber et al., 2011), třeba se terapie vydá cestou ovlivnění procesu translace. Na co vlastně vědci přišli? Díky výzkumu prováděnému na modelovém organizmu (na kvasinkách) se vědcům podařilo najít hned několik genů (respektive jejich variant), které mohou mít potenciálně protektivní účinek v případě HTT mutace (Tauber et al., 2011). Za tímto účelem vědci prováděli rozsáhlé studie genové exprese v souboru normálních i geneticky modifikovaných kvasinek. Vědci dále zjistili, že velmi důležitým bodem v patogenezi Huntingtonovy choroby bude právě proces translace - tedy proces, ve kterém z mRNA vzniká primární bílkovinný produkt (Tauber et al., 2011). To je nesmírně zajímavé především z terapeutického hlediska - neboť ovlivnění translace by (dle dřívějších výzkumů) mohlo mít využití i v léčbě Parkinsonovy choroby (tedy další neurodegenerativní choroby), což důležitost tohoto výzkumu ještě umocňuje a nabízí do budoucnosti mnohem širší využití.

Každý objev na tomto poli je vysoce důležitý, neboť prozatím ani ve 21. století neznáme účinný způsob, jak pacienty s Huntingtonovou chorobou zbavit této zákeřné choroby.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Použité zdroje:

Originální studie: Tauber E., Miller-Fleming L., Mason R. P. et al. (2011) Functional gene expression profiling in yeast implicates translational dysfunction in mutant Huntingtin toxicity. J Biol Chem. 286(1):410-9.

Zdroj: Medical News Today: New Hope In Fight Against Huntington's Disease

Další použitá literatura:

Frank S. (2010) Tetrabenazine: the first approved drug for the treatment of chorea in US patients with Huntington disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 6:657-65.

Harper S. Q. (2009) Progress and challenges in RNA interference therapy for Huntington disease. Arch Neurol. 66(8):933-8.

Huntington, G. (1872) On Chorea. The Medical and Surgical Reporter: A Weekly Journal, 26(15):317-321

MacDonald M. E., Ambrose M. C., Duyao M. P. et al. (1993) A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. The Huntington's Disease Collaborative Research Group. Cell. 72(6):971-83.

Pfister E. L., Zamore P. D. (2009) Huntington's disease: silencing a brutal killer. Exp Neurol. 220(2):226-9.

Richards R. I. (2001)  Dynamic mutations: a decade of unstable expanded repeats in human genetic disease. Hum Mol Genet10(20):2187-94.

Roos RA. (2010) Huntington's disease: a clinical review. Orphanet J Rare Dis. 5(1):40.

Zelená V., Fanfrdlová Z., Rektorová I. (2009) Klasická forma Huntingtonovy nemoci manifestovaná asymetrickým parkinsonským syndromem s rigiditou odpovídající na levodopu. Neurol. pro praxi 10(1):50-53

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 143100: 7/30/2010: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Obrazové přílohy:

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Georgehuntington.jpg
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Huntington.jpg
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Neuron_with_mHtt_inclusion.jpg