Mutace s tendencí k samoopravě

Změny na úrovni genetické informace se obecně označují jako mutace. Mutace postihující genetickou informaci na úrovni samotných genů se nazývají genové mutace (Alberts et al., 2008). Tyto mutace mohou mít různý efekt - může jít o změny bezvýznamné nebo dokonce o změny pozitivní. Pravdou ovšem je, že mnoho genových mutací je pro svého nositele škodlivých. Experimentálně bylo prokázáno, že okolo 70 % mutací v oblasti protein-kódujících genů u octomilky je škodlivých (Sawyer et al., 2007).

Genové mutace jsou samozřejmě zodpovědné i za celou řadu lidských onemocnění. Jednou skupinou geneticky podmíněných chorob jsou i kongenitální ichtyózy. Ichtyózy tvoří heterogenní skupinu vrozených chorob, které jsou podmíněny poruchou rohovění kůže (Fleckman, 2003). Obecně se takovéto dědičné choroby kůže řadí mezi tzv. genodermatózy. Základním projevem těchto chorob je tvorba různě velkých šupinek, které dávají kůži typický „šupinatý" vzhled, který může připomínat až rybí kůži (z řeckého slova ichtys - ryba - pochází i odborný název této skupiny chorob). Jelikož jde o geneticky podmíněné onemocnění, nelze jej v současné době zcela vyléčit. Léčba se tak soustředí pouze na minimalizaci projevů, zejména pak na péči o kůži, kterou je třeba často a výrazně ošetřovat (Fleckman, 2003).

Existuje několik forem kongenitální ichtyózy, které se liší jak klinickými projevy (které jsou někdy velmi rozmanité a neomezují se „pouze" na šupiny kůže), tak i dědičností (Oji a Traupe, 2006). Klasická forma se nazývá ichthyosis vulgaris a dědí se autozomálně-dominantně: onemocnění tedy může postihovat chlapce i děvčata. Příčinou této varianty je mutace genu FGL v oblasti 1q21-22 (Oji a Traupe, 2006). Další známou variantou je tzv. X vázaná forma ichtyózy, která je podmíněná mutací STS genu na krátkém raménku chromozomu X (Xp22.3). Choroba tedy postihuje převážně chlapce, ale jsou popsány i klinické projevy u žen - přenašeček (OMIM: 308100). Mimo těchto dvou základních forem existuje celá řada dalších - vzácnějších - variant kongenitálních ichtyóz.

A právě genetickou podstatou jedné ze vzácnějších forem ichtyózy se zabývala i citovaná studie amerických autorů (Choate et al., 2010). Jde o zcela specifickou formu, která se nazývá ichthyosis variegata (či též kongenitální retikulární ichtyoziformní erytroderma). Tato velmi vzácná varianta se projevuje především velkými erytematózními (začervenalými) ložisky hyperkeratózy (zvýšeného rohovatění kůže), ve kterých jsou rozmístěny malé úseky normální kůže. Ty propůjčují postiženému poměrně typický vzhled kůže, která vypadá jako posetá světlými konfetami - proto i další alternativní název - „ichtyóza s konfetami" (Krunic et al., 2003).

Na molekulárně genetické úrovni je tato choroba podmíněna mutací v genu pro keratin 10 - KRT10, lokalizace 17q21-q22 (OMIM: 148080). Mutace v různých genech pro keratin jsou známé již delší dobu a jejich význam pro vznik rozličných genodermatóz je postupně objevován (např. Stevens a Rustin, 1994). Přínos zmiňované studie (Choate et al., 2010) je ovšem jiný. Vědcům se totiž podařilo zjistit, že v oblasti malých úseků zdravé kůže došlo zpětně k opravě původní mutace. Jinými slovy, v průběhu mnoha buněčných dělení došlo v určitých buňkách ke ztrátě mutace v genu pro keratin 10, která jinak způsobuje nefunkčnost tohoto proteinu (který pak v buňce neplní svoji funkci). Odborně se tomuto jevu říká ztráta heterozygozity, což popisuje fakt, že původní heterozygotní kombinace obou alel genu pro keratin 10 (mutovaná alela + nemutovaná alela) byla změněna na homozygotní kombinaci dvou nemutovaných = „zdravých" alel. Vědci ukázali, že k této změně dochází v průběhu rekombinace homologních chromozomů 17 během mitotického dělení, kdy je mutovaná alela na jednom chromozomu nahrazena nemutovanou alelou z druhého chromozomu. Z těchto buněk, které se dodatečně zbavily mutace v genu pro keratin 10, posléze vznikají úseky zdravé kůže.

Tento způsob dodatečné opravy genové mutace je u geneticky podmíněných chorob krajně neobvyklý. Ve většině případů je mutace u postiženého jedince přítomna natrvalo - po celý život. Nyní je ovšem jasné, že v určitých případech jsou i takovéto opravy možné a zvládnutelné přirozenými reparačními mechanizmy buňky. Vědci nyní slibují další studie, aby podrobněji prozkoumali tento pozoruhodný mechanizmus, který by v budoucnosti mohl stát na počátku léčby (alespoň některých) geneticky podmíněných onemocnění.

Autor: Antonín Šípek

Zdroj:

A Mutation That Restores Health

http://www.medicalnewstoday.com/articles/199190.php

Text studie:

Choate K. A., Lu Y., Zhou J. et al. (2010) Mitotic Recombination in Patients with Ichthyosis Causes Reversion of Dominant Mutations in KRT10. Science. (online first)

http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/abs/ng.646.html

Literatura:

Alberts B., Johnson A., Lewis, J. et al. (2008) Molecular biology of the cell. Fifth edition. New York, Garland Science, 1601s.

Fleckman P. (2003) Management of the ichthyoses. Skin Therapy Lett. 8(6):3-7.

Krunic A. L., Palcesky D., Busbey S., Medenica M. (2003) Congenital reticular ichthyosiform erythroderma--ichthyosis variegata: a case report and review of the literature. Acta Derm Venereol. 83(1):36-9.

Oji V, Traupe H. (2006) Ichthyoses: differential diagnosis and molecular genetics. Eur J Dermatol. 16(4):349-59.

Sawyer S. A., Parsch J., Zhang Z. et al. (2007) Prevalence of positive selection among nearly neutral amino acid replacements in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A. 104(16):6504-10.

Stevens H. P., Rustin M. H. (1994) Keratin gene mutations in human skin disease. Postgrad Med J. 70(829):775-9.

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 308100: 12/8/2010: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 148080: 8/5/2009: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/