30 let asistované reprodukce

V roce 2008 oslavilo první „dítě ze zkumavky" své třicáté narozeniny. Od té doby udělala asistovaná reprodukce značný pokrok. Byly zavedeny nové metody a provedeny mnohé studie. Ty sice řadu otázek zodpověděly, ale mnoho otázek se díky nim nově objevilo. Faktem ovšem je, že bez asistované reprodukce by nás zde dnes řada nebyla.

Letos v létě oslavila své třicáté narozeniny Louise Brownová. Ačkoliv se nejedná ani o filmovou hvězdu, ani o výrazně vysoké výročí, mohli jsme tuto zprávu číst v řadě světových i českých deníků. Oslavenkyně sama je totiž neoddělitelně spojena s jedním milníkem medicíny 20. století. Louise Brownová se narodila 25. července 1978 v Oldhamu ve Velké Británii jako první „dítě ze zkumavky" („test tube baby") na světě. Spolu s Lousie Brownovou tak své třicetiny oslavila i samotná metoda IVF (In Vitro Fertilisation - doslova oplodnění ve zkumavce) a asistovaná reprodukce jako taková. Průkopníky této metody byli britští vědci Patric Ch. Steptoe (1913 - 1988) a Robert G. Edwards (*1925). Díky nim se mohla narodit nejen Louise Brownová, ale i dalších - k dnešku více než 3 miliony dětí po celém světě. První „dítě ze zkumavky" v tehdejší východní Evropě se narodilo v roce 1982 v Brně. V České republice počet dětí narozených po IVF každoročně roste, v roce 2006 to bylo již přes 4000 dětí. Takové množství dětí spolu s třiceti lety zkušeností již dává obrovský prostor pro zhodnocení přínosů i rizik metod asistované reprodukce.

Graf 1 - Vývoj počtu narozených dětí v České republice (2000 - 2006). Normálně počaté děti (Norm.) a děti narozené po IVF (IVF)

Metody asistované reprodukce jdou ruku v ruce s lidskou neplodností. Význam neplodnosti, jakožto medicínského i společenského problému v posledních desetiletích narůstá. V současné době má problémy s plodností cca. 10-20% párů ve fertilním věku. Existují i katastrofické scénáře, které předvídají „vyhynutí" zdravých lidských spermií během příštích padesáti či sta let. Není tajemstvím, že kvalita spermií v mužské populaci obecně klesá; výsledky vyšetření spermiogramu, které by ještě před lety byly prohlášeny za patologické, jsou dnes již hodnoceny jako normální. Problematiku neplodnosti však nemůžeme omezovat na „mužský faktor". Typickým „ženským faktorem" neplodnosti jsou například neprůchodné vejcovody, které mohou bránit jak průchodu vajíčka, tak i spermií. Právě z důvodů neprůchodných vaječníků nemohla dlouhé roky otěhotnět matka Louise Brownové. Nicméně problematika neplodnosti je mimořádně složitá a komplexní. Zkusme si ji rozebrat trochu podrobněji.

Hned zpočátku je vhodné podotknout, že neplodnost není diagnóza jedince, nýbrž diagnóza páru (vyšetřujeme vždy konkrétního muže i ženu). V medicíně se nejčastěji používají termíny sterilita a infertilita. Jako sterilita se označuje takový stav, kdy žena není při pravidelném sexuálním styku (bez použití jakýchkoliv antikoncepčních metod) otěhotnět po dobu delší než 12 měsíců (faktor času se může v jednotlivých definicích lišit). Jedná se tedy o situaci, kdy k vlastnímu početí ani nedojde. Na druhou stranu pojem infertilita označuje takový stav, kdy sice dojde k početí, ovšem žena není schopná plod donosit (v určitém stádiu těhotenství dojde k potratu). Konečný výsledek je v obou případech stejný - páru se nedaří získat zdravé dítě přirozenou cestou. Jak jsme se již zmínili, příčiny mohou být jak na straně muže, tak na straně ženy (a v 1/4 - 1/3 případů dokonce u obou partnerů současně).

1. Vrozené vady a genetické příčiny

Jedná se o některé syndromy s neplodností spojené (u žen například Turnerův syndrom, u mužů např. Klinefelterův syndrom). Dále sem patří některé vývojové vady gonád (pohlavních žláz), například nesestouplá varlata u muže (která i po operaci často nepracují zcela správně). Další vrozené vady (zejména ženských pohlavních orgánů) se mohou projevit nepříznivým mechanickým vlivem. Neplodnost je typická u mužů s cystickou fibrózou (autosomálně-recesivně dědičná choroba podmíněná některou z mutací v CFTR genu). Poruchy plodnosti pravidelně nacházíme u jedinců s balancovanou chromosomální aberací, neboť - ač sami bez klinických projevů - mohou v některých svých pohlavních buňkách nést nestandardní množství genetické informace, které neumožní normální vývoj plodu (dochází k potratu). Existuje i velmi specifický fenomén zvaný germinální mozaicismus, kdy se buňky s příslušnou mutací / aberací nachází pouze v pohlavních žlázách postiženého jedince, což velmi ztěžuje diagnostiku.

2. Hormonální příčiny

Reprodukce je silně spojena s hladinami pohlavních hormonů. Jejich abnormality a výchylky mohou ovlivnit plodnost muže i ženy. Jde například o stavy spojené s poruchou hypotalamu nebo syndrom polycystických ovarií (u žen). Přirozené hladiny hormonů může ovlivnit léčba určitými přípravky (například steroidními látkami). Poruchy plodnosti se mohou vyskytovat i u onemocnění jiných endokrinních orgánů, například u chorob štítné žlázy či diabetu mellitu. Nepříznivý vliv na plodnost má i obezita.

3. Postinfekční příčiny

Některé prodělané infekce mohou významným způsobem ovlivnit plodnost. U mužů jde zejména o stavy po v dospělosti prodělané parotitidě (příušnicích) s postižením zárodečných buněk; u žen dochází vinou opakovaných infekcí k již zmiňovanému zneprůchodnění vejcovodů.

4. Mechanické a fyzikální příčiny

Podobně jako ke zneprůchodnění vejcovodů u ženy, může dojít i u muže ke zneprůchodnění chámovodů a to následkem infekce, úrazu či nádoru. Dále sem lze zařadit i poruchy erekce či ejakulace. Existují vrozené vady ženských pohlavních orgánů (vagíny, dělohy i vejcovodů), které mohou nepříznivě ovlivňovat jak samotné oplodnění vajíčka, tak i implantaci blastocysty. U ženy se uplatňují poruchy a choroby dělohy s postižením děložní sliznice, které rovněž ovlivňují implantaci. U mužů působí proti plodnosti i vystavení varlat zvýšené teplotě. Může se tak uplatňovat i vliv příliš těsného spodního prádla, i když ne v takové míře, která mu je přisuzována.

5. Působení škodlivých faktorů

Silně mutagenní faktory - ať již ionizující záření, nebo toxické chemické látky mohou nenávratně poškodit zárodečné buňky pohlavních žláz u obou pohlaví. Mimo práci v nebezpečných průmyslových provozech přichází dnes především v úvahu poškození během protinádorové léčby (chemoterapie, radioterapie). Prokázaný je rovněž nepříznivý vliv kouření.

6. Imunologické příčiny

Imunopatologické stavy se (podobně jako neplodnost) vyskytují stále častěji. U muže i u ženy může docházet k tvorbě určitých typů protilátek, které ve výsledku významně ovlivňují plodnost. Jedná se například o protilátky proti spermiím, které lze nalézt u obou pohlaví. U ženy se pak dále uplatňují protilátky vůči dalším strukturám; může dojít i k poruše tolerance plodu jakožto celku.

7. Další příčiny

Existuje řada dalších příčin neplodnosti. Některé jsou spojeny s jinými základními onemocněními (například nádorovými), některé mohou být čistě psychogenní. U určitého procenta neplodností se nepodaří příčinu objasnit - tyto případy označujeme jako idiopatické.

Příčin neplodnosti je tedy celá řada. Řada příčin je řešitelná i bez použití metod asistované reprodukce, a některé příčiny nelze řešit ani za pomoci metod asistované reprodukce (alespoň ne bez použití dárcovských buněk). Metody asistované reprodukce jsou různé a za svou třicetiletou historii prošly samozřejmě vývojem. Základem těchto metod je práce s pohlavními buňkami mimo tělo. Tyto pohlavní buňky je ovšem třeba nejprve získat. U muže to nebývá zásadní problém, pouze v některých případech je nutné pokusit se o získání alespoň nějakého materiálu pomocí biopsie varlete. Složitější je situace u ženy, kde musíme pomocí dodaných hormonálních přípravků vyvolat hyperstimulaci vaječníků, ve kterých dojde k ovulaci velkého množství vajíček naráz. Existuje několik léčebných protokolů, které jsou za tímto účelem využívány. Chceme-li získat vajíčka pro IVF, musí být stimulovaný cyklus monitorován a vajíčka následně odebrána. V určitých případech - kdy je primárním problémem anovulace na straně ženy - je možné použít některý z mírnějších stimulačních protokolů, po kterém dojde k uvolnění jen několika málo vajíček, na což je možné navázat klasickou souloží či mechanickým dopravením spermatu do dělohy (inseminace).

Dále musíme podotknout, že v některých případech není možné pro asistovanou reprodukci použít pohlavní buňky příslušného jedince. V těchto případech je třeba použít pohlavní buňky od dárce / dárkyně. Ve složitějších případech u kombinace poruch u obou partnerů, lze využít i dárcovská embrya. Zájemci a zájemkyně o darování pohlavních buněk jsou vyšetřeni, a to zejména po stránce reprodukční zdatnosti a genetických abnormalit. Proces darování je v České republice striktně anonymní.

Nyní krátce zmíníme nejznámější používané metody asistované reprodukce:

• IVF (In Vitro Fertilisation) + ET (Embryo-Transfer)
Jedná se o klasické mimotělní oplodnění. Název IVF vychází ze základního postupu - kdy dochází k mísení spermií a vajíček v umělém prostředí. Oplozená vajíčka (zygoty) se po stanovenou dobu kultivují a v určitém stádiu vývoje jsou vybrána některá embrya pro implantaci. Zde nastupuje metoda ET, během které se embrya zavedou do dělohy. Dříve se z důvodů „větší jistoty" implantovalo více embryí (třeba i tři, čtyři), což vedlo k častému výskytu nežádoucích mnohočetných těhotenství, která si vynucovala selektivní redukci mnohočetného těhotenství (tedy umělé přerušení vývoje některého embrya). Dnes se většinou implantují maximálně dvě embrya, stále častěji dokonce jen jedno. Získaná embrya, která se nevyužijí v prvním IVF cyklu, je možné zamrazit tekutým dusíkem (této metodě se říká kryoprezervace) a následně použít ve zkráceném protokolu - tzv. KET - Kryo-Embryo-Transfer, kdy jsou embrya rozmražena a následně implantována jako u klasického ET.
• GIFT a ZIFT
GIFT (Gamete Intrafallopian Transfer) je metoda spojená s transferem pohlavních buněk - gamet (tj. vajíček i spermií) do vejcovodu, kde dojde ke standardnímu oplození vajíček. ZIFT (Zygote Intrafallopian Transfer) je podobná předchozí metodě, ovšem do vaječníků se transportují již oplozená vajíčka - zygoty. U obou těchto metod je snížená kontrola nad četností vzniklého těhotenství (vyšší riziko mnohočetných těhotenství) a dnes se již provádí relativně zřídka.
• ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection)
Metoda intracytoplazmatické injekce spermie, zavedená na počátku devadesátých let se využívá u závažných poruch spermií, které nejsou schopny provést oplození vajíčka ani v podmínkách in vitro. Pomocí mikromanipulačního zařízení dojde k přímé injekci spermie do vajíčka.
• PGD (Preimplantation Genetic Diagnostics)
Preimplantační genetická diagnostika je speciální diagnostický postup, který umožňuje otestovat embrya z cytogenetického i molekulárně genetického hlediska ještě před jejich implantací. Využívá se zejména u párů se známým genetickým rizikem (přenašeči závažných geneticky podmíněných chorob, přenašeči balancované chromosomální abnormality), na které je testování zaměřeno. Pro testování je využita jedna buňka (blastomera), případně (v některých zemích) pólové tělísko. Obrovskou výhodou je možnost implantovat pouze embrya, která příslušnou mutaci / abnormalitu nenesou. Nevýhodou metody je fakt, že na základě testů jedné buňky je rozhodnuto o osudu celého embrya (možnost mozaicismu a tím pádem i falešně negativních / pozitivních výsledků).

V souvislosti s nádorovými onemocněními existuje další význam metod asistované reprodukce. Před zahájením agresivní protinádorové léčby, která by mohla poškodit zárodečné buňky, lze podniknout některé kroky k zajištění možnosti početí vlastního dítěte v pozdějších letech. V případě mužů lze riziko poškození pohlavních žláz dobře vykompenzovat zamražením spermatu. U žen je situace poněkud problematičtější, neboť vajíčka nelze stejně snadno zamrazit (ačkoliv experimentálně se již i tento postup zkouší) a dlouhodobě lze uchovávat jen embrya, vzniklá z oplodněných vajíček. Pro tento postup tedy žena potřebuje partnera, který ji poskytne své spermie pro oplodnění jejich vajíček. Alternativní možností je farmakologická ochrana vaječníků před účinkem cytostatik nebo chirurgické „posunutí" vaječníků, které by „stály v cestě" plánované radioterapii.

V průběhu let byla několikrát zkoumána otázka „bezpečnosti" metod asistované reprodukce. Existovala obava, že děti narozené po IVF mohou být častěji postiženy určitými vrozenými vadami. Zejména zde byla obava o vliv metody ICSI na zdravotní stav dětí. Výsledky řady epidemiologických studií potvrdily, že u dětí narozených po IVF opravdu existuje statisticky významně zvýšené riziko pro některé vrozené vady. Potvrzují to i studie prováděné v České republice (Šípek, A. Mardešič, T. et al; 2008). Na druhou stranu, děti počaté díky metodě ICSI mají stejné (nebo jen minimálně zvýšené) riziko vrozené vady oproti dětem narozených po standardním IVF.

Zvýšené riziko vrozených vad může mít řadu příčin. Uvažuje se jak vliv metody samotné (hyperstimulace ovarií, mikromanipulace s buňkami, použité chemikálie, nepřirozený výběr spermie pro oplodnění), tak i vliv genetické výbavy rodičů (rodiče sami mají problémy s plodností, nejedná se tedy o zcela zdravé - nezatížené - jedince). Riziko vzniku vrozené vady ovšem existuje i u normálně počatých dětí. Nelze tedy rozhodně říci, že by metody asistované reprodukce byly nebezpečné. Těhotenství po IVF je nicméně vhodné pečlivě monitorovat a nabídnout kvalitní prenatální diagnostiku.

Graf 2 - Výskyt vrozených vývojových vad (VVV) u dětí normálně počatých a u dětí narozených po IVF v České republice (2000-2006)

V úvodu byla zmíněna řada etických a dalších otázek, které se v průběhu třicetileté historie asistované reprodukce dostaly do popředí. Na světě existuje řada předpisů, které použití asistované reprodukce určitým způsobem upravují, nicméně ty se stát od státu liší. Ukažme si tyto otázky v jejich „nezodpovězené" podobě.

Jedním z problémů je již zmiňované darování pohlavních buněk. Rodiče (respektive jeden z rodičů) se musí vyrovnat se skutečností, že nejsou pravými biologickými rodiči dítěte. S tímto faktem se časem může vyrovnávat i samo dítě (otázkou rovněž je, zda má dítě právo znát svého biologického rodiče - dárce). Nastává zde očividný rozpor mezi biologickým a formálním rodičovstvím. Podobný problém je ještě prohlouben u tzv. „náhradních matek". Některé ženy by si mohly (za úplatu apod.) nechat implantovat embryo od určitého páru a dítě následně donosit. I v tomto případě by žena porodila dítě, které nebude biologicky její, ovšem díky určité dohodě, by nemělo být její ani formálně a měla by jej po narození odevzdat příslušnému páru. Takovýto postup je samozřejmě eticky velmi problematický. Navíc nutno podotknout, že legislativa většiny států není na podobné případy příliš připravená. (Podle některých zákonů je matkou dítěte žena, která dítě porodila, i když není biologickou matkou - tedy to brání tomuto postupu. Jinak řečeno, žena, která dítě „donosí" pro někoho jiného, by pak mohla - čistě teoreticky - soudně vymáhat dítě biologických rodičů pro sebe.)

Další problémy jsou spojeny s manipulací s embryi a se statutem embrya jako takového. Nabízí se otázka, zda máme právo zlikvidovat embrya, která si již rodiče nepřejí nadále skladovat. Můžeme embrya darovat jiným párům? A za jakých podmínek? Nebo máme právo použít tato „nepotřebná" embrya na výzkum či jako zdroj embryonálních kmenových buněk?
A dále - který z rodičů má právo s embryi nakládat a manipulovat? A mělo by se toto právo nějak změnit, pokud se původní pár rozejde?

Pokud se v obhajobě příslušných metod tolik argumentuje právem člověka na dítě, můžeme právo na asistovanou reprodukci odepírat osamoceným ženám nebo páru lesbických žen? A co potom s osamocenými či homosexuálními muži?

Na závěr je třeba zmínit i problémy spojené s preimplantační genetickou diagnostikou, preimplantační selekcí pohlaví či selektivní redukcí vícečetného těhotenství.
Přes všechny tyto otázky se asistovaná reprodukce stala běžnou součástí reprodukční medicíny. Každý rok se díky ní narodí tisíce dětí po celém světě. Narodí se rodičům, pro které je toto dítě splněným snem, na který by čekali často mnoho krušných let, nebo by se jim to nemuselo vůbec podařit. Zavedení a rozvoj asistované reprodukce lze právem považovat za jeden z historických milníků medicíny 20. století.

Literatura:
Koryntová D., Čepický P. et al: Sterilita a opakované potrácení; Moderní gynekologie a porodnictví; 2002; 11; č. 4; s. 512-638
Šípek A., Mardešič T., Horáček J., Gregor V., Šípek A. jr., Langhammer P.: Perinatologic outcomes of children born as a result of In Vitro Fertilisation in the Czech Republic during 2000 - 2006; POSTER; 1st Central and Eastern European Summit on Preconception Health and Prevention of Birth Defects; Budapest; Hungary; 2008
Šnajderová M., Zemková D., Mardešič T., Šípek A., Gregor V., Krejčířová D., Sobotková D., Kraus J., Lánská V.: Vrozené vývojové vady, zdravotní stav a somatický vývoj dětí narozených po intracytoplazmatické injekci spermie; Čes. Gynek.; 2008; 73; č. 1; s. 22-29
http://www.ivfbrno.cz/
http://www.vrozene-vady.cz/in-vitro-fertilizace/
http://en.wikipedia.org/wiki/IVF
http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/7505635.stm