Léčba karcinomu prostaty s využitím medikamentů proti karcinomu prsu

Hereditární karcinom prsu a vaječníků je jednou z nejznámějších a nejzávažnějších nádorových onemocnění s významnou dědičnou složkou. Mutace v genu BRCA2ovšem mohou (mimo jiné) způsobit i karcinom prostaty. Nová studie britských autorů prohlubuje naše znalosti v oblasti vzniku nádorového bujení v prostatě a navíc ukazuje na slibnou možnost terapie tohoto typu rakoviny stejnými léky, jaké jsou využívány i v terapii hereditárních nádorů prsu a vaječníků.

Hereditární nádorové syndromy jsou skupinou nádorových chorob, na jejichž vzniku a rozvoji se velmi vysokou mírou podílejí genetické faktory. Příčinou těchto onemocnění s rodinným výskytem jsou nečastěji mutace v tumor-supresorových genech. Takovouto mutaci zdědí postižený jedinec od jednoho ze svých rodičů a získá tím velmi významnou šanci, že se u něj v průběhu života konkrétní nádorové onemocnění rozvine.

Narušení funkce tumor-supresorových genů má totiž významný vliv na regulaci buněčného dělení, což může v konečném důsledku vyústit v nekontrolované dělení buňky a později v rozvoj nádorového onemocnění.

Klasickým případem tumor-supresorových genů, podílejících se na rozvoji hereditárních nádorových syndromů jsou geny BRCA1 (lokalizace 17q21) a BRCA2 (lokalizace 13q12.3). Tyto geny jsou spojené především s možností hereditárního karcinomu prsu a vaječníků u žen. Nicméně zárodečné mutace v těchto genech mohou ohrozit také muže. I u mužů s těmito mutacemi se totiž může vyskytnout (jinak u mužů poměrně vzácný) karcinom prsu. Dalším rizikem je potom možnost rozvoje karcinomu prostaty.

Karcinom prostaty je u mužů poměrně častým nádorem. Riziko rozvoje narůstá spolu s věkem a ve vysokém stáří jsou mikroskopická ložiska karcinomu identifikovatelná u velké většiny mužů. Většina těchto karcinomů ovšem zůstane klinicky němých a svého nositele nijak neohrozí (pacienti umírají z jiných příčin). Vyskytují se ovšem i agresivnější formy, které mohou růst rychleji a projevují se i v časnějším věku. Předpokládá se, že asi 10 % karcinomů prostaty je dědičných - zajímavé jsou z tohoto pohledu zejména případy karcinomu prostaty s nástupem onemocnění v časném věku (tzv. „early on-set disease").

V současné době je však známo stále relativně málo o etiologii a patogenezi dědičných forem karcinomu prostaty. Existuje velké množství vytipovaných - tzv. kandidátních genů, které pravděpodobně mají (větší či menší) úlohu v rozvoji karcinomu prostaty. V oblasti molekulární patogeneze je ovšem zatím příliš mnoho neznámých a u velké většiny genů není přesně známo, jakým způsobem mutace v genu nakonec způsobí rozvoj karcinomu. Jedním z typických genů, uváděných v souvislosti s karcinomem prostaty, je i výše zmíněný gen BRCA2, kterému se věnovala citovaná studie týmu britských vědců.

Vědci z Institute of Cancer Research v Londýně se zabývali rolí mutovaného genu BRCA2 v rozvoji karcinomu prostaty. Na myším modelu se jim jako prvním podařilo ukázat, jakým způsobem gen BRCA2 ovlivňuje tento rozvoj. Je známo, že produkty genů BRCA1 a BRCA2 fungují jako reparační faktory, které opravují dvouřetězcové zlomy v DNA. Narušení funkce genu BRCA2 tak způsobí narušení opravných funkcí.

Vědcům se nyní podařilo prokázat, že tento mechanizmus vede (stejně jako v případě karcinomu prsu) ke kumulaci různých mutací v buňce. V okamžiku, kdy jsou mutovány další geny - zodpovědné za regulaci buněčného dělení, může dojít k maligní transformaci buňky. Již samotná mutace v genu BRCA2 se jevila jako dostatečná - u myší s vyřazenou funkcí genu BRCA2 v prostatě došlo dle očekávání k rozvoji karcinomu.

Jakmile vědci vyřadili další významný tumor-supresorový gen - TP53 (pro jeho význam se mu též přezdívá „strážce genomu") byl rozvoj karcinomu ještě rychlejší, což podporuje teorii o postupné kumulaci mutací v buňce.

Patogeneze vzniku karcinomu prostaty v souvislosti s genem BRCA2 je tedy analogická účinku tohoto genu u karcinomu prsu. Tento poznatek je velmi důležitý, neboť se o něj může opírat nová léčebná strategie. Otevírá se tím totiž možnost léčit vybrané případy karcinomu prostaty pomocí PARP inhibitorů.

PARP inhibitory jsou novou skupinu léčiv, původně vyvinutou pro terapii hereditárního karcinomu prsu. Jejich účinek spočívá v blokádě enzymu zvaného poly(ADP- ribóza) polymeráza, který se rovněž podílí na opravách DNA v buňce. Může se to zdát trochu paradoxní, ale právě utlumení dalšího reparačního mechanizmu je pro léčbu významné.

Vyřazení PARP v buňkách s vyřazeným BRCA2 totiž vede již k neúnosné kumulaci mutací, kterou buňky nemohou přežít. V buňkách se tak nemohou nakumulovat mutace dalších tumor-supresorových genů, které by spustily maligní transformaci buňky.

První výsledky použití PARP inhibitorů u pacienta s pokročilým karcinomem prostaty vypadají slibně. Pokud se tato léčba do budoucnosti osvědčí, bude to významný posun v terapii vybraných typů karcinomu prostaty.

Autor: Antonín Šípek

Zdroj:

Gene Study Backs Promise Of Breast Cancer Drugs To Treat Hereditary Prostate Cancer
http://www.medicalnewstoday.com/articles/192941.php

Text studie:

Brca2 and Trp53 Deficiency Cooperate in the Progression of Mouse Prostate Tumourigenesis
http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1000995

Literatura:

Prostate cancer - OMIM: 176807
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/176807

Breast cancer 2 gene - OMIM: 600185
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/600185

Inhibitory polymerázy polyADP ribózy (PARP inhibitory) jako nová třída léčiv proti rakovině

http://www.lecba-rakoviny.cz/novinky-pro-odborniky/inhibitory-polymerazy-polyadp-ribozy-parp-inhibitory-jako-nova-trida-leciv-proti-rakovine-453