Kmenové buňky a genová terapie pro léčbu srdečních selhání – nejsme příliš optimističtí?

Téměř každý den se v médiích setkáváme se zprávami o úžasných vědeckých objevech (genetice, kmenových buňkách), které nás vyléčí. Jaká je ale skutečná situace a proč už dávno nevyužíváme nových terapeutických přístupů ve větším měřítku? Tuto otázku se snažili v kontextu srdečního selhání zodpovědět lékaři Vincenzo Lionetii a Fabio A. Recchcia z New York Medical College. Ve společně publikovaném článku si kromě zkreslených výsledků preklinických studií všímají i nálady, kterou nové poznatky přináší (Lionetii a Recchia, 2010).

Genová terapie

První práce zabývající se přenosem genů do buněk pro „terapeutické" účely byla publikována již v roce 1980 (Capecchi, 1980). Do buněk srdečního svalu se povedlo přenést cizorodý gen v roce 1990 (Lin et al., 1990). Tyto a podobné objevy odstartovaly množství experimentálních a klinických studií na poli kardiovaskulární medicíny.

Nejčastější příčinou způsobující srdeční selhání je ischemická choroba srdeční (nedokrevnost srdce).  Jak ji léčit genovou terapií? Nejjednodušším řešením se zdála být místní produkce růstového faktoru (vascular endothelial growth factor = VEGF), která by podpořila neoangiogenezu srdce, tedy tvorbu nových koronárních cév. Tak se dá úplnému selhání srdce předejít. Za zmínku stojí studie Revasc, využívající pro doručení genu VEGF do srdeční tkáně adenoviru bez schopnosti replikace (Stewart et al., 2006).  Pilotní studie provedená na pacientech s postiženými koronárními artériemi přes první pozitivní výsledky neukázala významný rozdíl mezi pacienty, kterým bylo podáno léčivo a kontrolní skupinou (Stewart et al., 2009). Je tedy zřejmé, že mnoho předešlých preklinických studií bylo interpretováno příliš optimisticky. K dnešnímu datu neexistuje žádný přesvědčivý důkaz o tom, že by genetická terapie založená na indukci neoangiogenezy měla výrazné léčebné účinky na ischemickou chorobu srdeční.

Kmenové buňky

V roce 2001 byly publikovány čtyři studie dokazující, že porušená srdeční tkáň může být regenerována transplantací kmenových buněk schopných přeměnit se v buňky srdeční svaloviny, hladké svaloviny nebo endotelu (review Lionetii a Recchia, 2010). Využití pro ischemickou chorobu srdeční je v nahrazování svaloviny a cév, které byly ischemií porušeny. Pokud totiž tkáně regenerují, zabrání se dalším patogenním vlivům vedoucím z lokálního poškození tkáně k úplnému srdečnímu selhání.

Regenerace srdeční tkáně po infarktu zabraňuje srdečnímu selhání (Lionetii a Recchia, 2010)

Pro terapii bylo testováno několik typů kmenové buněk včetně srdečních, pojivových a buněk z kostní dřeně. Optimální typ kmenových buněk pro nahrazování srdeční svaloviny je stále diskutován stejně jako nejistota v načasování terapie. Dalšími otazníky je „usazení" buněk na správné místo a jejich další osud, o kterém máme zatím jen velmi málo informací. Také studie zaměřené na terapii kmenovými buňkami se vyznačují komplexními a někdy i spornými výsledky. Jedny z nejslibnějších výsledků zatím přinesla studie z roku 2009, kdy byly pacientům po infarktu vpraveny progenitorové buňky kostní dřeně (Schachinger et al., 2009). Tato terapie znatelně zlepšila srdeční funkce pacientů a prodloužila dobu přežití.

Geneticky upravené kmenové buňky

Velmi nadějná je pak kombinace obou terapeutických přístupů, kmenových buněk a vnášení genů, z důvodu komplexity onemocnění, které nelze napravit pouze jedním cíleným zásahem. V kombinaci mohou být vnášeny kmenové buňky, do kterých byl vnesen požadovaný gen. Příkladem je opět růstový faktor VEGF, který může být vylučován kmenovými buňkami „opravujícími" místo poškozené tkáně a podporující lokální vaskularizaci (Burchfield et al., 2008).

V několika posledních dekádách byly vyvinuty stovky farmaceutických přípravků pro léčbu srdečních selhání. Jen několik z nich je způsobilých pro klinické testování a zavedení v praxi. Pozornost se proto obrací ke genové terapii a kmenovým buňkám. Obě zažívají již několik let nevídanou popularitu, která pramení z obecně uznávaného potenciálu pro medicínu. Ten nejdříve vyvolal vlnu optimismu, kterou následoval skepticismus a mírné zklamání. To ale nijak nesnižuje význam objevů, které jsou prováděny doslova každý den. Překážkou totiž není ani tak samotná idea vnášení genů/kmenových buněk do lidského organismu, jako míra našeho současného vědění a zkušeností.

Autor: Martin Jacko

Použité zdroje:

Fabio A. Recchcia: http://www.nymc.edu/People/Fabio.Recchia/index.html

Vincenzo Lionetii : http://it.linkedin.com/in/vincenzolionetti28101973

Další zdroje:

BURCHFIELD, J. & DIMMELER, S. 2008. Role of paracrine factors in stem and progenitor cell mediated cardiac repair and tissue fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair, 1, 4.

CAPECCHI, M. 1980. High efficiency transformation by direct microinjection of DNA into cultured mammalian cells. Cell, 22, 479-88.

LIN, H., PARMACEK, M., MORLE, G., BOLLING, S. & LEIDEN, J. 1990. Expression of recombinant genes in myocardium in vivo after direct injection of DNA. Circulation, 82, 2217-21.

LIONETTI, V. & RECCHIA, F. 2010. New therapies for the failing heart: trans-genes versus trans-cells. Transl Res, 156, 130-5.

SCHÄCHINGER, V., ASSMUS, B., ERBS, S., ELSÄSSER, A., HABERBOSCH, W., HAMBRECHT, R., YU, J., CORTI, R., MATHEY, D., HAMM, C., TONN, T., DIMMELER, S., ZEIHER, A. & INVESTIGATORS, R.-A. 2009. Intracoronary infusion of bone marrow-derived mononuclear cells abrogates adverse left ventricular remodelling post-acute myocardial infarction: insights from the reinfusion of enriched progenitor cells and infarct remodelling in acute myocardial infarction (REPAIR-AMI) trial. Eur J Heart Fail, 11, 973-9.

STEWART, D., HILTON, J., ARNOLD, J., GREGOIRE, J., RIVARD, A., ARCHER, S., CHARBONNEAU, F., COHEN, E., CURTIS, M., BULLER, C., MENDELSOHN, F., DIB, N., PAGE, P., DUCAS, J., PLANTE, S., SULLIVAN, J., MACKO, J., RASMUSSEN, C., KESSLER, P. & RASMUSSEN, H. 2006. Angiogenic gene therapy in patients with nonrevascularizable ischemic heart disease: a phase 2 randomized, controlled trial of AdVEGF(121) (AdVEGF121) versus maximum medical treatment. Gene Ther, 13, 1503-11.

STEWART, D., KUTRYK, M., FITCHETT, D., FREEMAN, M., CAMACK, N., SU, Y., DELLA SIEGA, A., BILODEAU, L., BURTON, J., PROULX, G., RADHAKRISHNAN, S. & INVESTIGATORS, N. T. 2009. VEGF gene therapy fails to improve perfusion of ischemic myocardium in patients with advanced coronary disease: results of the NORTHERN trial. Mol Ther, 17, 1109-15.

Obrazové přílohy: http://www.sxc.hu