Jakým způsobem umírají nervové buňky u ataxia telangiectasia

Geneticky podmíněná choroba zvaná ataxia telangiectasia patří mezi tzv. syndromy chromozomální nestability. Jde o skupinu chorob, jejichž podstatou je narušení opravných mechanizmů, které za normálních okolností neustále udržují stabilitu našich chromozomů (a vlastně celého našeho genomu). Pokud tyto opravné mechanizmy nefungují, stávají se buňky lidského organizmu extrémně náchylnými na potenciálně mutagenní faktory zevního prostředí. Postiženým osobám tak výrazně vadí třeba i obyčejné sluneční záření. Obecnými projevy jsou dále poruchy imunity, krvetvorby a zvýšené riziko rozvoje různých typů nádorových onemocnění. Pro každou konkrétní chorobu poté existují ještě specifické příznaky omezené na různé orgánové systémy. Konkrétně u ataxia telangiectasia jde o postižení nervového systému (které se projevuje právě ataxií - tedy poruchou koordinace pohybů) a dále postižením cévních struktur. Přestože je genetická mutace, způsobující ataxii telangiectasii již nějakou dobu známá, přesný molekulární mechanizmus, který způsobuje poškození a smrt nervových buněk zůstává zatím neznámý. S určitým vysvětlením přichází nyní nová studie amerického týmu vědců.

Syndromy chromozomální nestability jsou velmi speciální skupinou geneticky podmíněných chorob s autozomálně recesivním typem dědičnosti. Jejich příčinou jsou mutace v genech, kódujících produkty, které se různým způsobem zapojují do reparace našeho genomu. Jelikož je náš organizmus každý den vystaven obrovskému množství potenciálně mutagenních vlivů (vzpomeňme třeba jen sluneční záření) je silná výbava obsahující různé reparační systémy prakticky nezbytná k přežití (Knoch et al., 2012).

U syndromů chromozomální nestability je však některý z reparačních mechanizmů narušen, čímž se zvyšuje citlivost postiženého jedince k působení mutagenů. Konkrétní projevy se u jednotlivých chorob liší, u většiny z nich nacházíme například poruchu krvetvorby a imunity, doplněné o zvýšenou citlivost na sluneční záření a bohužel také zvýšené riziko rozvoje různých typů nádorových chorob. Onemocnění se na cytogenetické úrovni projevuje zvýšenou četností chromozomových zlomů (proto také název syndromy chromozomální nestability), které můžeme pozorovat při klinicko-cytogenetickém vyšetření. Většinu z těchto chorob dnes také umíme vyšetřit molekulárně-geneticky (Jeppesen et al., 2011; Knoch et al., 2012)..

Konkrétně k těmto chorobám patří například Bloomův syndrom, xeroderma pigmentosum, Fanconiho anémie, Nijmegen breakage syndrom či právě ataxia telangiectasia (Knoch et al., 2012).

Ataxia telangiectasia je autozomálně recesivně dědičná choroba (způsobená mutací v genu ATM) s významnými neurologickými projevy (Tichý et al., 2010). Tím hlavním je právě ataxie - porucha koordinace pohybů, která je výsledkem narušení mozečkových funkcí a u ataxia telangiectasia je velmi výrazná a často se v průběhu času zhoršuje (Klockgether a Paulson, 2011). Doprovodnými projevy choroby jsou cévní anomálie - telangiectasie - což jsou rozšířené či zmnožené krevní cévy, které lze dobře pozorovat například na kůži; významnou komplikací je pak postižení imunitního systému - imunodeficit (Sýkora a  Kolníková, 2009; Tichý et al., 2010). Specifická léčba onemocnění prozatím neexistuje, částečně také z toho důvodu, že přesná patogeneze onemocnění nám není dosud dopodrobna známá.

Nová studie amerického týmu vědců (Chan et al., 2014) se podrobně zbývala molekulárně biologickými procesy, které vedou k poškození neuronů a tím pádem k jednomu z hlavních projevů sledovaného onemocnění - ataxii. Podle vědců ATM protein (který je u ataxia telangiectasia mutován) fosforyluje a aktivuje transkripční faktor MEFD2, který má zřejmě klíčovou roli v přežívání zrnitých buněk kůry mozečku. Za normálních okolností reaguje nervová buňka na poškození DNA právě navázáním ATM na MEFD2 a spuštěním záchranné reakce, v případě mutace ATM genu je však tento proces nemožný. U myší, u kterých byl gen pro MEFD2protein cíleně vyřazen z funkce, docházelo k významnému zániku nervových buněk a prakticky stejným následkům jako u klasické ataxie telangiectasie. Vědci doufají, že podrobnější znalosti popsané regulační dráhy mohou do budoucna napomoci i v léčbě onemocnění.

Ataxia telangiectasia je jednou z chorob, u které znalost příčiny (mutovaného genu) není zatím zcela propojena se znalostí rozvoje patologického stavu na molekulární úrovni. Kompletní pochopení celé patologické kaskády dějů je přitom klíčové pro vývoj potenciální léčby, proto jsou podobné studie pro budoucnost medicíny tolik důležité.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Použité zdroje:
Medical News Today: Scientists unravel nerve-cell death in rare children's disease

Originální studie:
Chan, S.F., Sances, S., Brill, L.M. et al. (2014) ATM-Dependent Phosphorylation of MEF2D Promotes Neuronal Survival after DNA Damage. J Neurosci. 34(13):4640-53.

Literatura:

Tichý, A., Vávrová, J., Pejchal, J. et al. (2010) Ataxia-telangiectasia mutated kinase (ATM) as a central regulator of radiation-induced DNA damage response. Acta Medica (Hradec Kralove). 53(1):13-7.

Jeppesen, D.K., Bohr, V.A., Stevnsner, T. (2011) DNA repair deficiency in eurodegeneration. Prog Neurobiol. 94(2):166-200.

Klockgether, T., Paulson, H. (2011) Milestones in ataxia. Mov Disord. 26(6):1134-41.

Knoch, J., Kamenisch, Y., Kubisch, C. et al. (2012) Rare hereditary diseases with defects in DNA-repair. Eur J Dermatol. 22(4):443-55.

Sýkora, P., Kolníková, M. (2009) Ataxia telangiectasia. Pediatr. prax, 10(3):152–153.