Jak může gen TP53, známý též jako „strážce genomu“, souviset s autizmem

Problematika poruch autistického spektra je v posledních letech velmi často diskutována a to nejen mezi odborníky, ale i mezi širokou veřejností. Autizmus, jak je tato skupina poruch zkráceně nazývána, představuje komplexní poruchu vývoje. Jedinci s poruchou autistického spektra mají často významné potíže s komunikací s ostatními dětmi/lidmi a jejich budoucí zapojení do společnosti může být obtížné. Poruchy autistického spektra nemají jedinou příčinu, na jejich vzniku se podílí celé spektrum různých faktorů, které jsou obecně genetické i negenetické povahy, vliv těchto faktorů se navíc může vzájemně doplňovat. Stran genetických faktorů byla již vytipována celá řada genů, jejichž mutace či vzácnější varianty mohou vznik poruchy autistického spektra významným způsobem podpořit. Gen TP53 v této souvislosti prozatím nebyl častěji zmiňován. Tento velmi známý gen (pro svůj význam pro kontrolu buněčného cyklu a stability genomu obecně přezdívaný jako „strážce genomu“) má velmi rozličné funkce, jejichž provázané souvislosti však nemusí být do dnešního dne zcela rozpoznány, či správně pochopeny. Zajímavou souvislost mezi genem TP53, mutacemi v mitochondriální DNA a zvýšeným rizikem rozvoje závažných typů poruchy autistického spektra nyní přináší nová studie amerických vědců.

Gen TP53 patří mezi známé a významné geny. Skrze svůj produkt – protein p53 – ovlivňuje celou řadu buněčných funkcí a mechanizmů spojených s regulací buněčného cyklu, opravou nukleových kyselin, či programovanou buněčnou smrtí (apoptózou). Za svou klíčovou úlohu, kterou má pro stabilitu genomu v buňce, se mu dostalo čestného označení „strážce genomu“. Gen TP53 patří mezi tzv. tumor-supresorové geny (Soussi a Wiman, 2015). Jak již název napovídá, jejich funkce souvisí s možností maligní transformace buňky – tedy se vznikem nádorového bujení. Normální – fyziologická funkce těchto genů je pro normální život buňky klíčová. Díky nim jsou v buňce udržovány v rovnováze takové klíčové pochody, jako je regulace buněčného cyklu, buněčná signalizace či opravy poškozené DNA. Pokud jsou obě funkční kopie (alely) tumor supresorového genu (ať již TP53 či jiného) vyřazeny z funkce, stává se buňka potenciálně nestabilní právě stran možného zvratu v buňku nádorovou. S vrozenými mutacemi tumor supresorových genů jsou obecně spojeny různé familiární nádorové syndromy, konkrétně u genu TP53 jde o Li-Fraumeni syndrom, který se projevuje vznikem celé řady maligních nádorů (například mozku, prsu, či jiných tkání), nezřídka již v časném dětském věku (Sorell et al., 2013).

Poruchy autistického spektra jsou širokou skupinou neurovývojových poruch. Jde o tzv. pervazivní („všepronikající“) poruchy, které zasahují například kognitivní či emoční funkce. Hlavními projevy jsou deficity v sociálním chování, nedostatky ve verbální a neverbální komunikaci a omezené schéma chování i zájmů (Ošlejšková, 2008). Příčiny vzniku poruch autistického spektra jsou velmi rozmanité, kromě řady faktorů zevního prostředí se určitě uplatňuje i genetika. Genetická predispozice je obecně považována za velmi silnou, poruchu autistického spektra sdílí 60 – 70 % jednovaječných dvojčat a 5- 30 % sourozenců (Yoo, 2015). Podle novějších dat navíc nejsou poruchy autistického spektra nijak vzácné - postihují cca. 5,8/1 000 – 6,7/1 000 dětí, přičemž chlapci jsou postiženi až pětkrát častěji (Ošlejšková, 2008).

Vzhledem k dále zmiňovaným souvislostem si alespoň ve zkratce připomeňme také problematiku mitochondrií a chorob způsobených mutacemi v mitochondriální DNA. Mitochondrie obsahují relativně malé množství lidského genomu (celkem 37 genů, celková délka molekuly DNA je cca 16,5 kb), ovšem jde o genetickou informaci uloženou mimo buněčné jádro, s čímž souvisí unikátní typ přenosu mitochondriální DNA – veškeré mitochondrie jsou zděděny po matce (matroklinní typ dědičnosti). Bodové mutace či delece v mitochondriální DNA jsou pak významnou příčinou chorob, označovaných obecně jako mitochondriální poruchy či mitochondriálně dědičná onemocnění, jejichž příznaky obecně zahrnují postižení svalové a nervové tkáně (včetně centrálního nervového systému) (Khan et al., 2015).

Gen TP53, mutace v mitochondriální DNA a poruchy autistického spektra se na první pohled mohou zdát více či méně vzdálenými a ne přímo souvisejícími tématy. Nová studie týmu vědců z amerického UC Davis MIND Institute (http://ucdmc.ucdavis.edu/mindinstitute/) publikovaná aktuálně ve známém časopise Pediatrics (Wong et al., 2016) však všechny tyto oblasti propojuje.

V rámci studie bylo vyšetřeno celkem 66 dětí s poruchami autistického spektra a také jejich rodiče. Jako kontrolní skupina bylo vyšetřeno 46 dětí s odpovídajícím věkem a normálním vývojem. Vědci zkoumali mitochondriální DNA stran variability v počtu kopií (CNV) a delecí v souvislosti s počtem kopií genu TP53 v lymfocytech periferní krve. Tyto oblasti byly vyšetřeny jak u dětí v obou skupinách, tak i u jejich rodičů.

Výsledky studie ukazují, že změny v mitochondriální DNA a změny počtu kopií genu TP53 byly významně častěji identifikovány u dětí s poruchami autistického spektra a také u jejich otců. Děti, u kterých byly identifikovány abnormality na úrovni jaderné či mitochondriální DNA, měly diagnostikovanou obecně některou ze závažnějších poruch autistického spektra -  s těžším klinickým obrazem. Zajímavostí je jistě zmíněný fakt, že vyšší procento patologických změn v mitochondriální DNA bylo zachyceno právě u otců těchto dětí, což obecně svědčí pro určitý stupeň poruchy reparačních mechanizmů DNA, které zřejmě nutně nesouvisí s věkem těchto mužů (Wong et al., 2016).

Závěrem tak můžeme shrnout, že díky nové – citované – studii máme nové informace o možných molekulárně-biologických souvislostech, které mohou potenciálně souviset se vznikem poruch autistického spektra. Nové poznatky by se výhledově mohly rovněž uplatnit v diagnostice těchto neurovývojových poruch.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Zdroj:

"Cancer gene" twice as likely to be defective in children with autism

http://www.medicalnewstoday.com/releases/308532.php

Původní studie:

Wong, S., Napoli, E., Krakowiak, P. et al. (2016) Role of p53, Mitochondrial DNA Deletions, and Paternal Age in Autism: A Case-Control Study.Pediatrics. pii: e20151888. [Epub ahead of print]

http://pediatrics.aappublications.org/content/137/4/peds.2015-1888

Literatura:

Khan, N.A., Govindaraj, P., Meena A.K. et al. (2015) Mitochondrial disorders: challenges in diagnosis & treatment. Indian J Med Res. 141(1):13-26.

Ošlejšková, H. (2008) Poruchy autistického spektra: Poruchy vyvíjejícího se mozku. Pediatr. pro Praxi. 9(2):80–84.

Sorrell, A.D., Espenschied, C.R., Culver, J.O. et al. (2013) Tumor protein p53 (TP53) testing and Li-Fraumeni syndrome : current status of clinical applications and future directions. Mol Diagn Ther. 17(1):31-47. doi: 10.1007/s40291-013-0020-0.

Soussi, T., Wiman, K.G. (2015) TP53: an oncogene in disguise. Cell Death Differ. 2015 Aug;22(8):1239-49. doi: 10.1038/cdd.2015.53.

Yoo, H. (2015) Genetics of Autism Spectrum Disorder: Current Status and Possible Clinical Applications. Exp Neurobiol. 24(4):257-72. doi: 10.5607/en.2015.24.4.257.