Jak mutace v mitochondriální DNA způsobuje hluchotu

Hluchota patří spolu se slepotou k nejzávažnějším poruchám smyslů, které nás mohou postihnout. Příčin vrozené hluchoty je celá řada, nezanedbatelnou úlohu mezi nimi má i genetika a genetické mutace obecně. Genetické příčiny ovšem nejsou jenom mutace na jednotlivých chromozomech v buněčném jádře. Za určité malé procento geneticky podmíněných chorob jsou zodpovědné také mutace v mimojaderné, u člověka v mitochondriální DNA. A právě příčinami geneticky podmíněné hluchoty způsobené mutací v mitochondriální DNA se zabýval tým amerických vědců. Jejich studii přináší poslední číslo prestižního časopisu Cell.

Příčinami geneticky podmíněných chorob jsou odchylky v normálním uspořádání dědičné informace - tzv. mutace. U člověka, jakožto u složitého eukaryotního organizmu, je naprostá většina dědičné informace uložená v buněčném jádře (Snutstad a Simons 2009). Ovšem mimo buněčné jádro (a jeho 46 chromozomů) existuje v lidské buňce ještě jedno místo, kde je genetické informace uchovávána. Tím místem jsou mitochondrie.

Mitochondrie jsou speciální organely eukaryotních buněk. Výjimečné jsou hned ze dvou důvodů. Prvním je jejich velmi důležitá funkce - mitochondrie slouží jako energetické centrum buňky. Právě zde se odehrávají některé energeticky velmi důležité pochody jako Krebsův cyklus, beta-oxidace mastných kyselin a především dýchací řetězec (Snutstad a Simons 2009).  Druhou specialitou mitochondrií je jejich genetická výbava. Mitochondrie mají totiž vlastní kruhovou molekulu DNA. Tato molekula (mtDNA) se náramně podobá kruhové molekule DNA bakterií. Ostatně jednou z teorií vzniku mitochondrií je i tzv. endosymbiotická teorie, podle které mitochondrie vznikly kdysi dávno právě z bakteriálních buněk, které se dostaly dovnitř jiné buňky (proto se hovoří o endo-symbióze) (Snutstad a Simons 2009).

Vlastní mtDNA je u člověka přibližně 16,6 kb dlouhá - přičemž obsahuje celkem 37 genů, které kódují 13 podjednotek systému oxidativní fosforylace, 22 molekul transferových RNA a 2 molekuly (speciální) ribosomální RNA (Taylor a Turnbull, 2005). Mitochondrie mají tedy nejen vlastní DNA, ale i vlastní proteosyntetický aparát a jsou tedy v pravém slova smyslu semiautonomní (Taylor a Turnbull, 2005). Pro úplnost je ovšem třeba dodat, že celá řada mitochondriálních proteinů není kódována v mtDNA, ale je kódována přímo v jaderném genomu (Snutstad a Simons 2009).

Musíme se rovněž zmínit o speciálním typu přenosu mitochondriální genetické informace. Mitochondriální dědičnost je totiž prakticky výhradně matroklinní. Jinými slovy všechny své mitochondrie získává potomek po matce z vajíčka, zatímco po otci (ze spermie) žádné mitochondrie nedostává (Park a Larsson, 2011). Veškeré mitochondriálně dědičné znaky, což v klinické praxi bohužel znamená různé mitochondriální poruchy, se tak na potomky přenáší pouze od matky. Míra vlastního projevu znaku (choroby) je ovlivňována řadou dalších faktorů, jako je distribuce  mitochondrií s mutací do jednotlivých tkání, množství mutovaných kopií mtDNA v jedné mitochondrii apod. (Park a Larsson, 2011).

Existuje celá řada mitochondriálních poruch označovaných jako mitochondropatie či mitochondriálně dědičné choroby. Tyto choroby typicky postihují tkáně s vysokou spotřebou energie, jako je tkáň nervová či kosterní a srdeční svalovina. Proto se takové poruchy projevují například sníženým svalovým tonem, kardiomyopatiií, hluchotou, slepotou či dalšími patologiemi centrálního nervového systému (Greaves et al., 2012). Mezi tyto diagnózy patří vzácné klinické jednotky, jako je například MELAS,MERRF, LHON či Pearsonův syndrom (Taylor a Turnbull, 2005; Greaves et al., 2012).

Skupina amerických vědců se ve své poslední studii (Raimundo et al., 2012) věnovala mitochondriální příčině vzniku vrozené hluchoty. Hluchota v dětském věku může mít celou řadu příčin, z nichž mitochondriální poruchy tvoří jen určitou část. Přesto jde  v případě mitochondriálních vad o relativně typický příznak (Lavička a Šlapák, 2002). Studována byla konkrétní mutace v mtDNA, a to záměna adeninu za guanin na pozici 1555 (A1555G) přímo v genu, který kóduje jednu z molekul ribosomální RNA (12S rRNA) (Raimundo et al., 2012). Jak vědci ukázali, díky této mutaci dochází k hypermetylaci molekuly 12S rRNA, což v konečném důsledku vede k aktivaci pro-apoptotické signální dráhy, což vyústí ve spuštění programované buněčné smrti (Raimundo et al., 2012).

Vědcům se podařilo blíže osvětlit mechanizmy, které se uplatňují v patogenezi vrozené hluchoty na molekulární a buněčné úrovni. Díky lepšímu porozumění procesům vzniku se nám do budoucna potenciálně otevírají možnosti cílené léčby.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Použité zdroje:

Originální studie:

Raimundo, N., Song, L., Shutt, T. E. et al. (2012)  Mitochondrial Stress Engages E2F1 Apoptotic Signaling to Cause Deafness. Cell.148(4):716-26.

Připraveno podle:

Medical News Today: How Mitochondrial DNA Defects Cause Inherited Deafness

Další použité zdroje:

Greaves, L. C., Reeve, A. K., Taylor, R. W. et al. (2012) Mitochondrial DNA and disease. J Pathol. 226(2):274-86.

Lavička, L., Šlapák, I. (2002) Porucha sluchu v dětském věku - poznámky pro pediatra. 6:275-278.
Park, C. B., Larsson, N. G. (2011) Mitochondrial DNA mutations in disease and aging. J Cell Biol. 193(5):809-18.

Snutstad, D. P., Simons, M. J. (2009) Genetika. 1. vydání. Brno: Nakladatelství Masarykovy univerzity. 894 s.
Taylor, R. W., Turnbull, D. M. (2005) Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet. 6(5):389-402.

Obrazové přílohy:

Schéma živočišné mitochondrie. Kredit: Wikimedia Commons

Mitochondriální genom. Kredit: Wikimedia Commons