Genová terapie srpkovité anémie

Srpkovitá anémie patří mezi onemocnění červených krvinek. Ačkoliv se srpkovitá anémie v našich podmínkách vyskytuje vzácně, v jižních oblastech - především pak v Africe - představuje srpkovitá anémie významný medicínský problém. Srpkovitá anémie je způsobena mutací v genu kódujícím jednu součást krevního barviva - hemoglobinu. A právě díky abnormální struktuře hemoglobinu mohou červené krvinky postižených jedinců za určitých okolností nabývat patologického tvaru srpku, což v těle následně způsobí nemálo komplikací. Jelikož je srpkovitá anemie geneticky podmíněná, jsou možnosti její cílené léčby poměrně limitované. Určité možnosti terapie ovšem určitě zůstávají otevřené. Nová studie amerického týmu výzkumníků ukázala potenciální cestu, jak do budoucna pomoci pacientům se srpkovitou anémií pomocí genové terapie.

Srpkovitá anémie patří do skupiny tzv. hemoglobinopatií - geneticky podmíněných chorob, jejichž společným rysem je porucha tvorby krevního barviva - hemoglobinu (Kohne, 2011). Dalšími známými zástupkyněmi hemoglobinopatií jsou například (alfa a beta) thalassemie (Kohne, 2011). Srpkovitá anémie je způsobena speciální mutací v genu pro beta-globinový řetězec (HBB gen, lokalizace: 11p15.5) (Odivre et al., 2011). Tato mutace vede k záměně aminokyseliny - přesněji k zařazení valinu místo kyseliny glutamové - a tím pádem k určité změně výsledné struktury. Beta-globin je součástí komplexní struktury hemoglobinu, respektive hemoglobinu dospělého typu (Alan, 2008). U člověka totiž můžeme v průběhu jeho života najít různé typy hemoglobinu, vzájemně se lišící nejen strukturou, ale i vlastnostmi. V dospělosti se u člověka nejčastěji nachází hemoglobin typu HbA1, který je tvořen dvěma řetězci globinu alfa a dvěma řetězci globinu beta (Alan, 2008). Méně často se v dospělosti setkáme i s hemoglobinem HbA2, ve kterém jsou dva řetězce alfa a dva řetězce delta (Alan, 2008). V období před narozením pak máme speciální hemoglobin – fetálního typu (tvořený 2 řetězci alfa a dvěma řetězci gama) a ještě jiný typ hemoglobinu se vyskytuje v embryonálním stádiu (Alan, 2008).

Hemoglobin s mutovaným beta řetězcem se označuje jako HbS (Odi?vre et al., 2011). Tento hemoglobin má ovšem abnormální funkci, kdy v průběhu snížení okolní koncentrace kyslíku (když dochází k deoxygenaci krve na periferii těla) tvoří tyčkovité polymery, což vede ke změně tvaru celých erytrocytů, které následně tvoří známé srpky či jim podobné tyčinkovité tvary (Rahimi a  Parsian, 2011).

Srpkovitá anémie se nejčastěji vyskytuje v oblastech Afriky, Blízkého východu a Indie. Zajímavostí je, že osoby s pouhou jednou mutací (heterozygoti - přenašeči) jsou znatelně odolnější vůči jiné (tentokrát infekční) chorobě, která se v těchto oblastech často vyskytuje - malárii (Luzzatto, 2012). U osob s mutací v obou kopiích sledovaného genu dochází ke klinickým projevům, jejichž nejvýraznějším zástupcem jsou tzv. "krize". Jak již bylo zmíněno - krvinky s HbS hemoglobinem mají totiž tendenci k tvorbě srpků právě na periferii těla, tedy často v kapilární síti (Odivre et al., 2011). Srpky ovšem procházejí drobnými kapilárami mnohem hůře, než normální erytrocyty tvaru bikonkávního terčíku. To vede k častému ucpávání kapilár v oblasti například svalů a k výrazné bolesti, doprovázené dalšími možnými komplikacemi (Odivre et al., 2011).

Kromě krizí, které mohou být vyprovokované různými faktory (např. zvýšenou tělesnou aktivitou) ale existují i trvalé příznaky, které se v v průběhu života mohou dále zhoršovat. Konstantní je u této choroby (jak již název napovídá) určitý stupeň anémie – neboť červené krvinky s HbS jsou rovněž náchylnější k zániku a je jich tedy v těle trvalý nedostatek (Odivre et al., 2011).  Další příznaky srpkovité anémie jsou proto vyvolány především dlouhodobou anémií či ucpáváním drobných cév agregáty srpkovitých krvinek (Rahimi a  Parsian, 2011), pro úplnost jde o různé neurologické poruchy, případně dokonce i poruchy zraku. Typicky postiženým orgánem bývá slezina, která je natolik zasažena drobnými infarkty (ischemické nekrózy na základě ucpání kapilár srpky), až se postupně zmenší na naprosté minimum svého původního objemu.

Léčba srpkovité anémie je velice svízelná (Alan, 2008). Existuje možnost transplantace buněk kostní dřeně, to je ovšem metoda komplikovaná a ne zcela bez rizik, navíc je podmíněná existencí vhodného dárce (Kohne, 2011) U jedinců s výrazným stupněm anémie jsou nutné opakované transfúze. V době krizí je nutná hospitalizace a podávání infuzní terapie, včetně léků proti bolesti (Kohne, 2011).

Nový přístup k terapii této choroby ukázal tým vědců z amerického Bostonu. Vědci využili principu genové terapie a podařilo se jim na modelovém organizmu (u myší) změnit syntézu hemoglobinu tak, aby došlo k nárůstu syntézy fetálního hemoglobinu (Renella et al., 2012). Jak již bylo zmíněno, fetální typ hemoglobinu obsahuje místo řetězců beta (postižených u srpkovité anémie) řetězce gama - a tím pádem jeho funkce není u jedinců se srpkovitou anémií nijak ovlivněna (Renella et al., 2012). Tento "přesmyk" z fetálního hemoglobinu na normální hemoglobin dospělého typu je závislý na funkci transkripčního faktoru BCL11A (Renella et al., 2012). A právě toho využili američtí vědci ve své studii. Ukázalo se, že u myší, u kterých byly z funkce vyřazeny obě kopie genu BCL11A, došlo k 5ti až 20ti násobnému zvýšení hladin fetálního typu hemoglobinu (Renella et al., 2012). Právě toto zvýšení je ale klíčové pro výrazné snížení klinických projevů srpkovité anémie.  

Přestože jde o metodu testovanou na modelovém organizmu, je zde do budoucna jistě i příslib využití v klinické praxi. Vzhledem k rozšířenosti této choroby v určitých oblastech světa by byla podobná léčba jistě široce využita.

Použité zdroje:

Medical News Today: Potential Gene Therapy Approach To Sickle Cell Disease

Renella, R., Perlov, A., Harris, C.E. et al. (2012) Hematopoietic SIN Lentiviral Micro RNA-Mediated Silencing of BCL11A: Pre-Clinical Evidence for a Sickle Cell Disease Gene-Therapy Trial. Oral Presentattion. 54th annual meeting of the American Society of Hematology.

Alan, N. (2008) Hemoglobin research and the origins of molecular medicine. Blood. 112(10): 3927–3938.

Kohne, E. (2011) Hemoglobinopathies: clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Dtsch Arztebl Int. 108(31-32):532-40

Luzzatto L. (2012) Sickle cell anaemia and malaria. Mediterr J Hematol Infect Dis. 4(1):e2012065.

Odivre, M.H., Verger, E., Silva-Pinto, A.C. et al. (2011) Pathophysiological insights in sickle cell disease. Indian J Med Res. 134:532-7.

Rahimi Z, Parsian A. (2011) Sickle cell disease and venous thromboembolism. Mediterr J Hematol Infect Dis. 3(1):e2011024.