Genetické aspekty karcinomu pankreatu

Karcinom pankreatu patří k jednomu z vůbec nejzhoubnějších typů nádorů u člověka. Přes veškeré pokroky moderní onkologické léčby je dlouhodobé přežití osob s tímto typem zhoubného bujení spíše výjimečné. Není tedy divu, že se na výzkumu karcinomu pankreatu podílí celá řada vědeckých týmu z celého světa. V poslední době se objevily hned dvě studie (jedna od týmu amerických vědců a druhá od kanadské skupiny), které se podrobněji zabývají genetickými příčinami tohoto typu maligního nádorového onemocnění.

Karcinom pankreatu patří spíše ke vzácnějším typům maligního nádorového onemocnění, ale v otázce svého významu si vše vynahrazuje právě svou výraznou malignitou. Samotný karcinom - respektive adenokarcinom představuje naprostou většinu nádorů pankreatu. Ze všech histologických typů nádorů pankreatu tvoří adenokarcinom více než 90 % (Hlavsa et al., 2008). V České republice se četnost nových případů karcinomu prostaty pohybuje již několik let okolo 16 nových případů na 100 000 obyvatel a jeden rok (Leffler, 2005). Nicméně i přes svou relativně malou četnost představuje karcinom pankreatu jednu z nejčastějších příčin úmrtí na onkologickou chorobu (Delpu et al., 2011).

Existuje několik důvodů, proč má léčba karcinomu pankreatu tak malou účinnost. Jedním z důvodů je relativně pozdní diagnostika tohoto typu nádoru. Řada příznaků rostoucího karcinomu pankreatu je spíše nenápadných - bolesti břicha, nechutenství, dyspeptické obtíže, či mírná žloutenka (Leffler, 2005; Hlavsa et al., 2008) a proto rostoucí nádor často unikne pozornosti jak postižené osoby, tak i ošetřujícího lékaře. V současné době je navíc velmi nesnadné ovlivnit karcinom slinivky břišní cílenou léčbou. Radikální chirurgická resekce celého nádorového ložiska bývá obtížná, neboť karcinom pankreatu má tendenci hned k několika způsobům šíření, tudíž se málokdy podaří odstranit opravdu všechny nádorové buňky (Leffler, 2005). Problémem pak je i - ne zcela optimální - účinnost užívaných adjuvantních metod (radioterapie, chemoterapie) (Hlavsa et al., 2008).

Karcinom pankreatu se - jako celá řada dalších nádorových onemocnění - vyskytuje familiárně i sporadicky (Delpu et al., 2011). Ovšem i sporadický výskyt tohoto nádoru je spojený s mutacemi a abnormalitami na genetické úrovni. Jsou to mutace genů regulujících buněčný cyklus a různé dráhy buněčné signalizace, které způsobí maligní transformaci buněk pankreatu a tím i vznik celého maligního onemocnění (Delpu et al., 2011). Porozumění rozvoji onemocnění na molekulární a molekulárně genetické úrovni je nesmírně důležité pro návrh potenciálních preventivních či léčebných metod. Není tedy divu, že se molekulární biologii karcinomu pankreatu věnuje celá řada vědeckých týmů.

První týdny roku 2012 přinesly hned více zajímavých studií věnovaných právě této problematice. Jednou z nich byla práce týmu kanadských vědců, kteří se věnovali důvodu četných mutací v genu PTEN (Yoshimoto et al., 2012). Gen PTEN (lokalizace: 10q23.3) je klasický tumor-supresorový gen, jehož mutaci nacházíme přibližně až u 40 % případů pankreatických karcinomů (Yoshimoto et al., 2012). Cílem této studie bylo zjistit, proč je tato mutace právě u tohoto typu nádorů tak častá. Za tímto účelem použili vědci multipróbové metody FISH. V okolí genu PTEN se jim pak podařilo najít hned několik geneticky nestabilních oblastí, jejichž přítomnost by mohla právě souviset s blízkým výskytem těchto oblastí (Yoshimoto et al., 2012).

Další práce vzešla z dílny amerických autorů. I zde se vědci věnovali prohloubení znalostí o funkci již známého genu. Konkrétně šlo v tomto případě o funkci genu Kras - zástupce rodiny RAS genů/proteinů (Ling et al., 2012). Gen Kras patří mezi potenciální onkogeny a za normálních okolností hraje velmi důležitou roli v procesu buněčné signalizace (Ling et al., 2012). Za patologických okolností (například v případě mutace genu Kras - k čemuž přesně v buňkách karcinomu pankreatu dochází) je ovšem normální proces buněčné signalizace narušen a dochází k permanentnímu „zapnutí" signálu. To znamená stimulaci a aktivaci dalších proteinů - NF-κB, IL-1α a p62 - což v končeném důsledku vede k opětovné aktivaci již zmíněných genů, čímž se bludný kruh uzavírá (Ling et al., 2012). Tato permanentní stimulace pak napomáhá nádorovému růstu, mimo jiné například tím, že je blokována programovaná buněčná smrt (apoptóza) a naopak podporována novotvorba okolních cév (což podporuje růst i šíření nádoru) (Ling et al., 2012).

Jak již bylo zmíněno, pochopení patologických procesů na molekulárně genetické úrovni je klíčem k návrhu účinné terapie. Nabízí se například možnost cíleně blokovat dysregulované signální dráhy, aby se předešlo další propagaci nádoru. Přestože výroba účinných terapeutických látek nebude nikterak snadná - jsou to právě tyto nové poznatky, které jejich vývoj neustále urychlují a usnadňují.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Použité zdroje:

Originální studie:

Ling, J., Kang, Y., Zhao, R. et al. (2012) Kras(G12D)-Induced IKK2/β/NF-κB Activation by IL-1α and p62 Feedforward Loops Is Required for Development of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Cell. 17;21(1):105-20.

Yoshimoto, M., Ludkovski, O., DeGrace, D. et al. (2012) PTEN genomic deletions that characterize aggressive prostate cancer originate close to segmental duplications. Genes Chromosomes Cancer. 51(2):149-60.

Připraveno podle:

Medical News Today: Mutated Kras Spins A Molecular Loop That Launches Pancreatic Cancer

Medical News Today: Shedding Light On Gene Destruction Linked To Aggressive Prostate Cancer

Další použité zdroje:
Delpu, Y., Hanoun, N., Lulka, H. et al. (2011) Genetic and epigenetic alterations in pancreatic carcinogenesis. Curr Genomics. 12(1):15-24.

Hlavsa, J., Man, M., Kala, Z. et al. (2008) Nádory pankreatu Med. Pro Praxi. 5(10):388-392.

Leffler, J. (2005) Karcinom pankreatu 2005. Současný stav problematiky, diagnostiky a léčby. Interní  medicína pro praxi. 7-8:360-363.

Obrazové přílohy:

Wikimedia commons:

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pancreas_adenocarcinoma_%283%29_Case_01.jpg

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pancreas.jpg