Hlavní stranaAutorské články a zajímavosti ze světa biotechnologiíEpigenetická regulace u Praderova-Williho syndromu

Epigenetická regulace u Praderova-Williho syndromu

Datum: 12.1.2015 

Praderův-Wiiliho syndrom je komplexní geneticky podmíněné onemocnění. U novorozenců a kojenců se syndrom projevuje nízkých svalovým tonem s poruchou krmení. Ta je v pozdějším věku naopak vystřídána obezitou, která vzniká na základě zcela neřízeného příjmu potravy. Děti s tímto syndromem mají navíc opožděný psychomotorický vývoj a řadu dalších klinických projevů. Příčina tohoto syndromu leží na dlouhém raménku chromozomu 15. Nicméně typ genetického defektu má v případě tohoto syndromu mnoho podob. Není totiž zcela lhostejné, zda chybí genetická informace zděděná od otce či od matky. Uplatňuje se zde fenomén genomického imprintingu, tedy epigenetická modifikace naší dědičné informace. V oblasti patogeneze tohoto syndromu ale stále zbývá mnoho nejasností, které je třeba postupně poodkrývat. Nová studie izraelského týmu vědců odhaluje právě nové principy epigenetické regulace.

Praderův-Williho syndrom (PWS) byl poprvé popsán dvojicí švýcarských lékařů (Praderem a Willim) v roce 1956 (Elena et al., 2012). Jeho molekulárně biologická podstata ale byla odhalena až mnohem později. Vyskytuje se s četností přibližně 1 na 15 000 živě narozených dětí (Hamzi et al., 2010). PWS bývá nejčastěji řazen mezi tzv. mikrodeleční syndromy - tedy syndromy způsobené chyběním (delecí) určité malé části některého z lidských chromozomů. Předpona "mikro" pak upozorňuje na skutečnost, že tento typ delece je většinou natolik malý svým rozsahem, že jej nelze zjistit při standardním cytogenetickém vyšetření chromozomů v optickém mikroskopu, ale je zapotřebí využít podrobnějších vyšetřovacích metod (Miller, 2012).

Kritická oblast pro PWS leží na dlouhém raménku lidského chromozomu 15, konkrétně 15q11-q13. Příčinami rozvoje PWS pak mohou být následující změny (Elena et al., 2012):

  • Nově vniklá (de novo) delece oblasti 15q11-q13 paternálního (tedy od otce zděděného) původu. Tato změna je nejčastější, odpovídá přibližně za 75-80 % případů PWS.
  • Maternální uniparentální dizomie oblasti 15q11-q13 (to znamená, že uvedená oblast na obou chromozomech je totožná a zároveň poděděná od matky). Odpovídá přibližně za 20-25 % případů PWS.
  • Poruchy metylace v oblasti 15q11-q13 jsou zodpovědné přibližně za 1-3% případů PWS.
  • Další příčiny (translokace, bodové mutace) jsou již velmi vzácné.

Jak z výše uvedeného přehledu vyplývá, pro rozvoj PWS je klíčová nepřítomnost paternální kopie oblasti 15q11-q13. Ani dvě kopie - pokud jsou obě maternálního původu - nezabrání rozvoji PWS syndromu (Miller, 2012). Opačným příkladem je Angelmanův syndrom (který se od PWS fenotypově výrazně liší), který je způsoben právě chyběním stejné oblasti maternálního původu. Tyto syndromy představují tak vůbec první objevený příklad klinického významu genomického imprintingu u člověka (Elena et al., 2012)

Samotný syndrom se u člověka projevuje velmi komplexně. V novorozeneckém a kojeneckém věku je hlavním příznakem nízký svalový tonus, díky kterému mají děti problémy s krmením a tendenci k neprospívání. Naopak později dochází z důvodu poškození hypothalamu k neřízenému přejídání (hyperfagii), která končí výraznou obezitou. Rodiče tak často musí před takto postiženými dětmi jídlo zamykat. Děti s PWS mají ovšem také opoždění psychomotorického vývoje a různé poruchy chování, často mohou být i agresivní (Jauregi et al., 2013; Elena et al., 2012).

Přestože z hlediska diagnostiky PWS má současná medicína již mnoho možností, v oblasti kauzální léčby nemá stále co nabídnout. I v 21. století máme stále ještě řadu mezer v pochopení komplexní patogeneze PWS, zejména pokud jde o epigenetické regulace. Zde by další střípek do pomyslné mozaiky mohla přinést nová studie izraelských autorů (Stelzer et al., 2014), která právě vyšla v prestižním časopise Nature Genetics. Vědci pracovali s kožními buňkami od osob s PWS, které přeprogramovali tak, aby se chovaly jako embryonální kmenové buňky. Následně sledovali, jak se uplatňují paternální a maternální geny v těchto raných fázích vývoje. Ukázalo se, že geny paternálního původu opravdu ovlivňují expresi tím, že utlumují expresi některých maternálních genů.

Je jasné, že bude zapotřebí dalších studií, abychom kompletně rozšifrovali, jak vlastně PWS na molekulární úrovni vzniká. Každopádně díky podobným objevům rozumíme patogenezi PWS opět o něco více.

Autor: MUDr. Antonín Šípek


Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.


google facebook Digg delicious reddit furl mrwong myspace twitter stumble upon topclanky Jagg bookmarky Linkuj si ! pridej Vybralisme


Zdroje:
Prader-Willi Syndrome: major breakthrough in understanding the parental imprinting disorder

http://www.medicalnewstoday.com/releases/276762.php

Originální studie:
Stelzer, Y., Sagi, I., Yanuka O. et al. (2014) The noncoding RNA IPW regulates the imprinted DLK1-DIO3 locus in an induced pluripotent stem cell model of Prader-Willi syndrome. Nature Genetics. 46:551–557.

http://www.nature.com/ng/journal/v46/n6/abs/ng.2968.html

Literatura:

Elena, G., Bruna, C., Benedetta, M. et al. (2012) Prader-willi syndrome: clinical aspects. J Obes. 2012;2012:473941.

Hamzi, K., Itto, A.B., Nassereddine, S. et al. (2010) Prader-Willi syndrome: Methylation study or fluorescence in situ hybridization first? Indian J Hum Genet. 16(3):172-4.

Jauregi, J., Laurier, V., Copet, P. et al. (2013) Behavioral profile of adults with Prader-Willi syndrome: correlations with individual and environmental variables. J Neurodev Disord. 5(1):18.

Miller, J.L. (2012) Approach to the child with prader-willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 97(11):3837-44.


Komentáře / diskuse


Váš komentář:







 

OPPI, MPO, EU
Czech Bio

CEBIO a I. etapa JVTP

  • CEBIO
  • BC AV CR
  • Budvar
  • CAVD
  • CZBA
  • Eco Tend
  • Envisan Gem
  • Gentrend
  • JAIP
  • Jihočeská univerzita
  • Madeta
  • Forestina
  • ALIDEA

Provozovatel

Jihočeská agentura pro podporu inovačního podnikání o.p.s.

Články na přání


[načítám anketu]

LinkedIn