Dědičné metabolické poruchy z pohledu moderní medicíny

Dědičné metabolické poruchy, jak již název napovídá, jsou geneticky podmíněné choroby, které ovlivňují (a to veskrze negativně) metabolické dráhy v našem těle. Je to velice široká a velmi různorodá skupina diagnóz. Najdeme mezi nimi choroby relativně běžné a na druhou stranu i choroby, které byly dosud popsány jen u několika jedinců na celém světě. Některé z těchto chorob jsou relativně lehké - či dobře léčitelné - a umožňují postiženým jedincům vést prakticky plnohodnotný život, jiné jsou naopak natolik závažné, že jejich diagnóza znamená pro postiženou osobu prakticky jistou smrt, bez možnosti efektivní léčby. Dědičné metabolické poruchy narušují metabolizmus prakticky všech typů látek - cukrů, tuků, aminokyselin a mnoho dalších. V současnosti jsou dědičné metabolické poruchy hlavním cílem výzkumu celé řady vědeckých týmů. Zkoumají se hlavně možnosti léčby, ale také nové diagnostické postupy, které by nám umožnily co nejčasnější detekci příslušných chorob. Obecně jsou dědičné metabolické poruchy velmi rozsáhlé a neustále se rozrůstající téma, které tvoří významnou část zájmu současné biomedicíny.

Dědičné metabolické poruchy tvoří specifickou skupinu geneticky podmíněných chorob. Jsou to choroby, kde z důvodu genetickému defektu (mutaci) chybí určitá klíčová součást vybrané metabolické dráhy, jejíž fyziologická funkce je tím samozřejmě narušena a vyústí proto v různé patologické projevy dané choroby (Thompson a Nussbaum, 2004).

Častou příčinou dědičných metabolických poruch (tzv. enzymopatií) je mutace v genu, který kóduje určitý enzym (Thompson a Nussbaum, 2004; Fernandes et al., 2008). V řadě případů (ale zdaleka ne ve všech) je dědičnost těchto chorob recesivní, neboť jedna funkční alela ještě zajišťuje tvorbu dostatečného množství funkčního enzymu a pro rozvoj klinických projevů choroby je zapotřebí mutace obou dvou alel daného genu. Enzymy mají jakožto biokatalyzátory klíčové postavení v řízení metabolických procesů v našem těle. Představme si hypotetický enzym, který bude katalyzovat přeměnu látky A na látku B. Při absenci enzymu nebude daná přeměna vůbec probíhat. To vede k několika možným patologickým následkům:

1.      Netvoří se vůbec látka B a nemohou se tvořit ani další produkty, které z této látky dalšími reakcemi normálně vznikají. Některá z těchto látek pak tělu chybí.

2.       Neodbourává se látka A, což vede k její kumulaci. Může jít o látku potenciálně toxickou, nebo její střádání poškozuje funkci buněk/tkání.

3.       Látka A se začne alternativní metabolickou cestou odbourávat na látku C. Ta je ovšem (na rozdíl od látky B) toxická a může určité buňky/tkáně poškozovat.

Jedná se o tři možná vysvětlení patologických projevů určité enzymopatie. U konkrétní choroby se pak může uplatňovat třeba i kombinace hned několika mechanizmů zároveň (Fernandes et al., 2008). Některé metabolické poruchy mohou být také způsobeny mutacemi v genech pro receptory, specifické přenašeče či jiné strukturní proteiny, čímž rovněž narušují funkci vybrané metabolické dráhy či metabolické funkce (Fernandes et al., 2008).

Dědičných metabolických poruch je obrovské množství. Některé z nich, jako například fenylketonurie jsou relativně časté a lékaři se s nimi i v České republice běžně potýkají. Naopak některé dědičné metabolické poruchy jsou natolik vzácné, že na celém světě bylo dosud popsáno jen několik málo případů těchto diagnóz (Thompson a Nussbaum, 2004; Fernandes et al., 2008). U některých poruch přesnou příčinu prozatím ani neznáme a konkrétní geny (proteiny, mutace) zatím čekají na své objevitele.

Jak bylo výše řešeno, diagnóz dědičných metabolických poruch je obrovské množství. Patří sem dědičné metabolické poruchy sacharidů, mastných kyselin, aminokyselin, energetického metabolizmu a mnoho dalších chorob. Určitě zde nemohu nabídnout kompletní přehled všech dědičných metabolických poruch, ale mohu nabídnout alespoň příklad z hlavních skupin dědičných metabolických poruch:

Fenylketonurie

Fenylketonurie je zástupcem dědičných poruch aminokyselin a patří zároveň k jedněm z nejčastějších dědičných metabolických poruch (Harding, 2008). Její příčinou je mutace v genu PAH (12q22-q24.2), který kóduje enzym fenylalanin hydroxylázu. Fenylketonurie je příkladem typické enzymopatie - s autozomálně-recesivním typem dědičnosti. Tento enzym katalyzuje přeměnu aminokyseliny fenylalaninu na aminokyselinu tyrosin, což je metabolická dráha, kterou je přeměněno přibližně 90 % veškerého fenylalaninu přijatého potravou (Harding, 2008). V případě nefunkční fenylalanin hydroxylázy dochází ke kumulaci nepřeměnitelného fenylalaninu a k jeho alternativním látkovým přeměnám, například na fenylpyruvát. Tyto látky však mají v těle toxické účinky, známý je zejména jejich toxický účinek na nervové buňky, zejména pak ohrožují ještě nevyvinutý mozek (Thompson a Nussbaum, 2004; Harding, 2008). Existují rovněž lehčí formy této choroby, označované obecně jako hyperfenylalaninémie (Thompson a Nussbaum, 2004). Hlavním způsobem léčby fenylketonurie jsou dietní opatření - vyřazení potravin s fenylalaninem ze stravy (Thompson a Nussbaum, 2004).

Galaktosemie

Galaktosemie je dědičná metabolická porucha metabolizmu sacharidu galaktózy. Jde tedy o dalšího zástupce klasické autozomálně-recesivně dědičné enzymopatie (Fridovich-Keil et al, 2011). Klasikcá galakotosemie je způsobena mutací v genu, kódujícím enzym galaktóza-1-fosfát uridyltransferázu (Fridovich-Keil et al, 2011). Choroba se vyskytuje přibližně s frekvencí 1:60 000 (Fridovich-Keil et al, 2011). Klinicky se choroba projevuje již u novorozenců, neboť jejich potrava (mléko) obsahuje značné množství galaktózy. Galaktosemie se projeví nevolností, zvracením, zvětšením jater, žloutenkou; později může způsobit až edém mozku a smrt (Fridovich-Keil et al, 2011). Hlavní metodou léčby je okamžité vyloučení galaktózy z jídelníčku postiženého jedince (Fridovich-Keil et al, 2011).

Mukopolysacharidóza, typ I

Mukopolysacharidózy patří mezi tzv. střádavé choroby, přesněji lyzosomální poruchy enzymů, zúčastněných v metabolizmu polysacharidů mezibuněčné hmoty, tzv. glykosaminoglykanů (či též mukopolysacharidů). Ty se nemohou v lyzosomech řádně metabolizovat a proto se v těle střádají - kumulují. Existuje několik typů těchto chorob, známý je například právě typ I, nazývaný též jako syndrom Hurlerové (Giugliani et al., 2010). Jedná se o autozomálně-recesivně dědičnou chorobu, způsobenou mutací v genu IUDA, který kóduje enzym alfa-L-iduronidázu (Giugliani et al., 2010). Choroba se projevuje celou řadou příznaků, například zvětšením jater a sleziny, typickými abnormalitami obličeje, sníženou kloubní mobilitou, poškozením srdce, zvětšením jazyka a dalšími projevy (Giugliani et al., 2010). Ve skutečnosti ovšem existuje několik subtypů této choroby, které se navzájem dále liší závažností projevů. U této skupiny chorob existují některé nové možnosti léčby - jedná se například o možnost dodání chybějícího enzymu, či transplantaci kostní dřeně (Giugliani et al., 2010).

Glykogenóza, typ II

Glykogenóza, typ II - neboli Pompeho choroba rovněž patří mezi lyzosomální poruchy - tentokrát mezi poruchy metabolizmu glykogenu - glykogenózy (Schoser et al., 2008). Příčinou je mutace v genu GAA, který kóduje enzym alfa-1,4-glukosidázu; choroba je opět autozomálně-recesivně dědičná (Schoser et al., 2008). Výskyt této choroby v populaci se udává přibližně jako 1: 40 000 (Schoser et al., 2008). Klinické projevy této choroby mohou být různé, neboť existuje několik stupňů závažnosti této choroby. Klasická forma Pompeho choroby se projevuje již u novorozenců, kde vidíme například velkou svalovou hypotonii, mimo kosterní svaly je poškozena i srdeční svalovina (kardiomyopatie) (Schoser et al., 2008).  Určitou možnost léčby této velmi závažné choroby nabízí dodání chybějícího enzymu (tzv. ERT - vizte dále) (Schoser et al., 2008).

Leberova hereditární optická neuropatie

Leberova hereditární optická neuropatie (LHON) patří mezi mitochondriálně dědičné poruchy. Mitochondrie jsou semiautonomní organely, které obsahují vlastní DNA (tzv. mitochondriální genom je cca. 16,5 kb velký) a proteosyntetický aparát (Yu-Wai-Man et al., 2011). Z hlediska funkce představují mitochondrie energetické centrum buňky, probíhá zde například oxidativní fosforylace. Právě mutace v mitochondriální DNA jsou příčinou tzv. mitochondriálních poruch. Mitochondriální poruchy se vyznačují matroklinní dědičností, tedy dědí se výhradně po matce, neboť prakticky všechny mitochondrie zygoty pochází původem z jediné pohlavní buňky - z vajíčka (Yu-Wai-Man et al., 2011). 
Mitochondriální choroby většinou postihují orgány s aktivním metabolizmem, například svaly či nervovou soustavu (Yu-Wai-Man et al., 2011). Konkrétně v případě LHON jde o nebolestivou, progresivní ztrátu zraku, která se nejčastěji projevují ve 2-3. dekádě života. Léčba zde, bohužel, prozatím neexistuje.

Zellwegerův syndrom

Zellwegerův syndrom patří mezi dědičné metabolické poruchy způsobené poruchou funkcí peroxizomů. Ve skutečnosti se jedná spíše o skupinu autozomálně-recesivně dědičných chorob, které mohou být způsobeny mutacemi různých genů, podílejících se na tvorbě peroxizomálních enzymů či kompletaci samotných peroxizomů (FitzPatrick, 1996). Peroxizomy samotné jsou malé membránové organely, které se aktivně podílejí na odbourávání peroxidu vodíku a na metabolizmu lipidů (FitzPatrick, 1996). Zellwegerův syndrom je závažná metabolická porucha, projevující se u novorozenců těžkou hypotonií, výraznou psychomotorickou retardací a zřetelnou dysmorfií obličeje (a vadami dalších orgánů) (FitzPatrick, 1996). Léčba tohoto závažného onemocnění prozatím není známa (FitzPatrick, 1996).

Léčba dědičných metabolických poruch tedy může být velmi svízelná. Jsou diagnózy, které lze důsledným dodržováním terapie velmi dobře zvládat, jsou ovšem i choroby, které ani dnes naprosto nedokážeme léčit. Léčbou základní příčiny dědičných metabolických poruch by byla oprava mutace na úrovni DNA. Přestože je tzv. genová terapie u některých chorob již experimentálně testována, v klinické praxi se setkáváme hlavně s jinými typy terapie (Thompson a Nussbaum, 2004; Fernandes et al., 2008).

Vrátíme-li se na začátek článku, bylo tam zmíněno několik patogenetických mechanizmů, které způsobují klinické projevy dané choroby, například nedostatek - nebo naopak nadbytek určitých látek. Nejjednoduššími, ale často velmi účinnými opatřeními jsou různé dietoterapie. Jejich účelem je například eliminovat ze stravy látku, kterou postižený jedinec neumí odbourávat, nebo ji odbourává na toxický produkt. V nouzovém případě je někdy možné toxickou látku z těla eliminovat i jiným způsobem. Další možností je situace, kdy díky enzymovému defektu bývá určité látky v těle nedostatek a úkolem dietoterapie je tuto látku naopak v dostatečném množství doplnit. Někdy je možné podat tzv. alternativní substráty, tedy látky, které se v těle účinkem funkčních metabolických drah dokážou přeměnit na chybějící látku, případně na látku s obdobnými vlastnostmi, jako má ta chybějící (Thompson a Nussbaum, 2004; Fernandes et al., 2008).  Další možností terapie je také dodat chybějící enzym, vyrobený pomocí různých biotechnologických metod (tzv. ERT - Enzyme Replacement Therapy), tato metoda ovšem není vzhledem k potřebné biologické dostupnosti enzymu použitelná u všech chorob a bývá obecně finančně velice náročná (Giugliani et al., 2010). U některých dědičných metabolických poruch může pomoci i transplantace orgánů  - zejména transplantace kostní dřeně (Giugliani et al., 2010). V řadě případů může pomáhat i specifická farmakoterapie, která může ovlivňovat jak poškozenou metabolickou dráhu, tak i metabolické dráhy související, aby se celkově příznivě ovlivnil průběh onemocnění. Někdy se využívají i další možnosti čistě symptomatické léčby. Genová terapie by byla jedinečnou možností léčby prakticky všech dědičných metabolických poruch, prozatím však genová terapie proniká do klinické praxe jen velmi pozvolna a nelze ji tedy považovat za hlavní léčebnou metodu (Thompson a Nussbaum, 2004; Fernandes et al., 2008).

Účinnost léčby bývá často velmi závislá na tom, jak rychle je léčba samotná nasazena. U některých dědičných metabolických poruch je včasné načasování léčby rozhodující, neboť každé zbytečné prodlení může znamenat rozvoj již nevratného poškození organizmu. Ideální by bylo identifikovat takovýto typ poruchy hned po narození. A právě o to se snaží tzv. novorozenecké screeningové programy, tedy celoplošné testování novorozenců na přítomnost znaků (markerů) určitých sledovaných chorob.

Novorozenecký screening se typicky zaměřuje na identifikaci chorob, pro které platí:

• jsou vpopulaci relativně časté
• existuje účinná a dostupná léčba
• včasné nasazení léčby má výrazně pozitivní vliv na prognózu onemocnění

Jelikož finanční náklady na podobný celoplošný screening jsou poměrně vysoké, bývá výběr chorob svázán výše uvedenými podmínkami. Množství vyšetřovaných chorob se mezi různými státy světa liší, celkový počat odráží nejen ekonomickou vyspělost dané země, ale také specifické spektrum poruch, které se v dané zemi vyskytují nejčastěji a představují potenciálně největší zdravotně-sociální riziko. Nutno dodat, že novorozenecký screening obecně nezahrnuje pouze vyšetřování dědičných chorob, ale i dalších diagnóz, nicméně v tomto textu se omezíme právě na novorozenecký screening V České republice je v současné době v rámci novorozeneckého screeningu vyšetřováno celkem 13 různých diagnóz (Jurásková, 2009):

• Jedno vážné geneticky podmíněné onemocnění
  • Cystická fibróza
• Dvě vrozené endokrinologické poruchy
  • Kongenitální hypotyreóza
  • Kongenitální adrenální hyperplazie
• Čtyři dědičné poruchy metabolizmu aminokyselin
  • Vrozená porucha látkové výměny aminokyseliny fenylalaninu (fenylketonurie a hyperfenylalaninemie)
  • Vrozená porucha látkové výměny větvených aminokyselin (leucinóza, nemoc javorového sirupu)
  • Glutarová acidurie typ I
  • Izovalerová acidurie
• Šest dědičných poruch metabolizmu mastných kyselin
  • Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem
  • Deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým řetězcem
  • Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem
  • Deficit karnitinpalmitoyltransferázy I
  • Deficit karnitinpalmitoyltransferázy II
  • Deficit karnitinacylkarnitintranslokázy

Metodicky se screening provádí ještě v porodnici, pomocí metody tzv. suché kapky krve - novorozenci je odebrána kapka krve z patičky a nanese se na speciální odběrovou kartičku, které se dále posílají do speciálních laboratoří k vyhodnocení (Jurásková, 2009). Metoda je založena na principu detekce určité abnormální hladiny hledaného biochemického markeru. V případě pozitivního výsledku screeningového vyšetření je zapotřebí diagnózu příslušné dědičné poruchy ještě potvrdit podrobnějšími testy (Jurásková, 2009).

V současné době jsou dědičné metabolické choroby v centru zájmu celé řady vědeckých týmů po celém světě. Zkoumají se například nové možnosti léčby, nové a jednodušší diagnostické metody a v neposlední řadě se také hledají nové geny a mutace, které mohou souviset s dědičnými metabolickými poruchami, u kterých dosud přesně neznáme jejich genetickou podstatu. Jelikož diagnóza závažné dědičné metabolické poruchy, bez dosud známé léčby, představuje pro pacienta a jeho rodinu výrazný zásah do života, věnuje se současný biomedicínský výzkum i těmto velmi vzácným, ovšem pro postiženého jedince prakticky „beznadějným" diagnózám. Dědičné metabolické poruchy proto pro výzkumníky představují i v 21. století velikou výzvu.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Literatura:

Fernandes, J., Saudubray, J. M., van der Berge, G. et al. (2008) Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. 1. vydání. Praha: Triton, 607 s.

FitzPatrick, D. R. (1996) Zellweger syndrome and associated phenotypes. J Med Genet. 33(10):863-8.

Fridovich-Keil, J. L., Gubbels, C. S., Spencer, J. B. et al. (2011) Ovarian function in girls and women with GALT-deficiency galactosemia. J Inherit Metab Dis. 34(2):357-66.

Giugliani, R., Federhen, A., Rojas, M. V. et al. (2010)  Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genet Mol Biol. 33(4):589-604.

Harding, C. (2008) Progress toward cell-directed therapy for phenylketonuria. Clin Genet. 74(2):97-104.

Jurásková, D. (2009) Věstník MZ ČR 6/2009 [online]. Poslední revize 2009, [cit. 7. 6. 2011]. .

Schoser, B., Hill, V., Raben, N. (2008) Therapeutic approaches in glycogen storage disease type II/Pompe Disease. Neurotherapeutics. 5(4):569-78.

Thompson, M. W., Nussbaum, R. L,.et al. (2004) Klinická genetika: Thompson & Thompson. 6. vydání. Praha: Triton, 426 s.

Yu-Wai-Man, P., Griffiths, P. G., Chinnery, P. F. (2011) Mitochondrial optic neuropathies - disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res. 30(2):81-114.

Obrazové přílohy: http://commons.wikimedia.org/wiki/