Plánování léčby podle biologických hodin pacienta?

Biologické hodiny provázejí člověka od jeho narození a odrážejí se v podstatě ve všech aspektech jeho života. Dennímu rozvrhu se bez našeho vědomí podřizuje i vnitřní fyziologie. Narušení přirozeného rytmu může být příčinou onemocnění jako je obezita, hypertenze, zánětlivá onemocnění nebo rakovina (Sukumaran et al., 2010). V poslední době se navíc ukazuje, že biologické hodiny hrají zásadní roli v odpovědi na léčebnou terapii.

Biologické hodiny

Až do roku 1994 se mohl pojem „biologické hodiny" zdát abstraktní. V tomto roce objevil japonský neurobiolog Joseph Takahashi genetickou podstatu savčího cirkadiánního rytmu, lidově zvaného biologické hodiny (Vitaterna et al., 2004). Savčí rytmus ovlivňující chování, fyziologii i biochemické procesy těla je dvacetičtyřhodinový (= cirkadiánní). Všechny živé buňky našeho těla drží svůj rytmus, periodicky ovlivňující funkce, které vykonávají. Hlavní hodiny (angl. Master clock), schopné restartovat a seřizovat hodiny jednotlivých orgánů a tkání, se pak nachází v části mozku zvané suprachiazmatické jádro (zkr. SCN).

Tady reagují shluky neuronů (přibližně 20 000 buněk) na světelné signály a vnitřní signály. Odpovědí je podnět k tvorbě hormonů nebo odeslání nervových vzruchů po vegetativních nervech, které šíří informaci po celém těle (Okamura et al., 2010).

Umístění suprachizmatického jádra v hypotalamu

Zdroj: http://en.wikipedia.org/wiki/File:Circadian_rhythm_labeled.jpg

Základní podstatou cirkadiánních rytmů je periodická aktivace genů. K hlavním patří CLOCK, BMAL1, PER a CRY znázorněné na schématu (Okamura et al., 2010). Produkty těchto genů jsou vyráběny nejen v buňkách suprachiazmatického jádra, ale i v buňkách ostatních tkání. V těch představují „periferní hodiny", které jsou podřízené „hodinám hlavním".  Biologické hodiny jsou tedy tvořeny produkty genů (RNA, proteiny), které vzájemně interagují, jsou ve smyčkách schopny samoregulace a vysílání signálů ostatním buňkám.

Schéma interakce genů/proteinů ovlivňujících cirkadiánní cyklus

Zdroj: Okamura et al., 2010

Plánování léčby

Medikace je cirkadiánními rytmy ovlivněna na úrovni vstřebávání, transportu, metabolismu a exkrece (Sukumaran et al., 2010). Vstřebávání živin a léků závisí na pH, prokrvení, zaplnění žaludku a přítomnosti transportérů léků. Všechny tyto procesy jsou, jak se ukázalo, ovlivněny cirkadiánními rytmy. Jedním z mnoha příkladů popsaným i na molekulární úrovni je podpora absorpce léků aktivací specifických genů v suprachiazmatickém jádře. Mozek takto dokáže přímo řídit rychlost vstřebávání digoxinu (léčba chronické srdeční nedostatečnosti) nebo jiných léků ve střevě. Pokud je řídící funkce narušena, digoxin se ve střevě akumuluje a jeho využití je tak znemožněno (Murakami et al., 2008). Obdobné závislosti, podmíněné změnou fyziologie v různých stádiích dne, platí i pro transport, metabolismus a exkreci léků a jejich metabolitů (Sukumaran et al., 2010). Pro podrobný rozbor problematiky odkazuji na citovanou literaturu.

Hlavní myšlenkou plánování léčby je přizpůsobení cirkadiánnímu rytmu, který se u pacientů může dramaticky změnit. Optimalizací na skutečný fyziologický stav je pak možné dosáhnout snížení toxicity léčby díky upravení množství a rozvrhu medikace. Tyto parametry hrají zásadní roli v onkologii.

Cirkadiánní rytmy a rakovina

Většina léků využívaných v onkologii má nízký terapeutický index (bezpečnostní index). Ten udává poměr množství léčiva, které má léčebný účinek vůči dávce toxické. Tento efekt je způsoben především z důvodu nedostatečné specifičnosti k nádorovým buňkám. Studium cirkadiánních rytmů odhalilo, že mnoho cílů chemoterapeutik a biomarkerů onemocnění se objevuje v těle periodicky. Terapie by proto mohla být mnohem citlivější při znalosti těchto cyklů.

Fluoruracil je používán jako chemoterapeutikum cílené na thymidylátsyntetázu (TS), která hraje důležitou roli při opravě a syntéze DNA. Aktivita genu kódujícího TS i funkce proteinu je periodicky ovlivněna cirkadiánním rytmem člověka (Wood et al., 2006; Lincoln et al., 2000). Mimo to je fluorouracil metabolizován enzymy, které také vykazují rytmickou aktivitu a ovlivňují efektivitu a toxicitu terapie (Zhang et al., 1993).

V roce 2009 byl popsán negativní účinek inhibitoru Seliclib na játra. Při špatném načasování aplikace inhibitoru je narušena časově kontrolovaná detoxikační funkce jater a Seliclib je pro játra toxický (Iurisci et al., 2009).

Do dalšího studia molekulární podstaty biologických hodin jsou vkládány velké naděje. Stále více se ukazuje, že rutinní aktivity jako je stravování a spánek významně ovlivňují zdraví člověka. Dosvědčuje to práce s mutantními myšmi, které trpí obezitou a umírají dříve při narušení cirkadiánního rytmu (Turek et al., 2005), nebo práce popisující zvýšené riziko rakoviny u lidí se střídavou směnou (Schernhammer et al., 2003). Nezanedbatelný je pak vliv na podávání léků pacientům, kde je možné dosáhnout snížení toxicity a zvýšení účinnosti.

-MJ-

Zdroje:

IURISCI, I., FILIPSKI, E., SALLAM, H., HARPER, F., GUETTIER, C., MAIRE, I., HASSAN, M., IACOBELLI, S. & LÉVI, F. 2009. Liver circadian clock, a pharmacologic target of cyclin-dependent kinase inhibitor seliciclib. Chronobiol Int, 26, 1169-88.

LINCOLN, D. N., HRUSHESKY, W. & WOOD, P. 2000. Circadian organization of thymidylate synthase activity in normal tissues: a possible basis for 5-fluorouracil chronotherapeutic advantage. Int J Cancer, 88, 479-85.

MURAKAMI, Y., HIGASHI, Y., MATSUNAGA, N., KOYANAGI, S. & OHDO, S. 2008. Circadian clock-controlled intestinal expression of the multidrug-resistance gene mdr1a in mice. Gastroenterology, 135, 1636-1644.e3.

OKAMURA, H., DOI, M., FUSTIN, J., YAMAGUCHI, Y. & MATSUO, M. 2010. Mammalian circadian clock system: Molecular mechanisms for pharmaceutical and medical sciences. Adv Drug Deliv Rev, 62, 876-84.

SCHERNHAMMER, E., LADEN, F., SPEIZER, F., WILLETT, W., HUNTER, D., KAWACHI, I., FUCHS, C. & COLDITZ, G. 2003. Night-shift work and risk of colorectal cancer in the nurses' health study. J Natl Cancer Inst, 95, 825-8.

SUKUMARAN, S., ALMON, R., DUBOIS, D. & JUSKO, W. 2010. Circadian rhythms in gene expression: Relationship to physiology, disease, drug disposition and drug action. Adv Drug Deliv Rev, 62, 904-17.

TUREK, F., JOSHU, C., KOHSAKA, A., LIN, E., IVANOVA, G., MCDEARMON, E., LAPOSKY, A., LOSEE-OLSON, S., EASTON, A., JENSEN, D., ECKEL, R., TAKAHASHI, J. & BASS, J. 2005. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science, 308, 1043-5.

VITATERNA, M., KING, D., CHANG, A., KORNHAUSER, J., LOWREY, P., MCDONALD, J., DOVE, W., PINTO, L., TUREK, F. & TAKAHASHI, J. 1994. Mutagenesis and mapping of a mouse gene, Clock, essential for circadian behavior. Science, 264, 719-25.

WOOD, P., DU-QUITON, J., YOU, S. & HRUSHESKY, W. 2006. Circadian clock coordinates cancer cell cycle progression, thymidylate synthase, and 5-fluorouracil therapeutic index. Mol Cancer Ther, 5, 2023-33.

ZHANG, R., LU, Z., LIU, T., SOONG, S. & DIASIO, R. 1993. Relationship between circadian-dependent toxicity of 5-fluorodeoxyuridine and circadian rhythms of pyrimidine enzymes: possible relevance to fluoropyrimidine chemotherapy. Cancer Res, 53, 2816-22.