Na stopě genetickému kódu rakoviny slinivky

Vědci z Johns Hopkins University rozluštili genetický kód pro neuroendokrinní formu nádoru slinivky. Jejich práce, popsaná 20. ledna v online vydání Science Express, ukazuje, že pacienti jejichž tumor má určité kódovací „chyby", žijí dvakrát déle než ti bez nich.

„Jeden z nejdůležitějších detailů, které jsme zjistili je, že každý pacient s tímto typem nádoru má jedinečný genetický kód. Ten předpovídá, jak je nemoc agresivní a citlivá na specifickou léčbu," říká Nickolas Papadopolous, Ph.D., docent v Onkologickém centru Johna Hopkinse a ředitel translační genetiky v Hopkins´ Ludwig Center. „Z tohoto zjištění vyplývá, že by mohlo být užitečnější klasifikovat nádory podle genetického typu než jen podle typu orgánových nebo buněčných změn."

Pankreatické neuroendokrinní nádory zaujímají asi 5 % ze všech pankreatických tumorů. Některé z nich produkují hormony, které mají pozoruhodný efekt na tělo, například ovlivňují hladinu cukru, způsobují přibírání váhy nebo kožní vyrážky, zatímco jiné žádný hormonální signál neprodukují.

„Nehormonální nádory rostou tiše ve slinivce a u mnoha z nich je problematické odlišit je od ostatních typů rakoviny pankreatu," vysvětluje Ralp Hruban, M.D., profesor patologie a onkologie a ředitel Výzkumného centra pro nádory slinivky na John Hopkins University.

V rámci nové studie tým zkoumal nehormonální pankreatické neuroendokrinní tumory ve skupině 68 mužů a žen. Pacienti, jejichž nádory měly mutace ve 3 genech (MEN-1, DAXX a ATRX), žili alespoň 10 let od doby stanovení diagnózy, zatímco více než 60 % pacientů, jejichž tumory neměly tyto mutace, zemřelo během 5 let od stanovení diagnózy.

Výzkumný tým, který předtím mapoval 6 dalších typů nádorů, užil automatizované nástroje k vytvoření genetické „mapy", která poskytla vodítka k tomu, jak se nádory vyvíjejí, rostou a rozšiřují.

Uvnitř genetického kódu se nacházejí jednotlivé částice nazývající se nukleotidy, které se párují naprogramovaným způsobem, aby utvořily DNA. Kombinace těchto nukleotidových částic formuje geny, které poskytují instrukce, jež řídí buněčnou aktivitu. Změny v nukleotidových párech (mutace) mohou způsobit kódovací chyby, jež transformují normální buňku v buňku rakovinnou.

V prvním setu pokusů vědci sekvenovali téměř všechny protein kódující geny v 10 ze 68 vzorků pankreatických neuroendokrinních nádorů a srovnali sekvence s normální DNA od každého pacienta, aby identifikovali nádorově specifické změny nebo mutace.

V dalších pokusech výzkumníci zkoumali 58 zbývajících pankreatických neuroendokrinních nádorů aby určili, jak často se tyto mutované geny objevily.

Nejčastější mutace v genu MEN-1 se objevila ve více než 44 % ze všech 68 tumorů. MEN-1, který je spojován s mnoha nádory, kóduje proteiny, jež ovlivňují jak dlouho jsou vlákna DNA stáčena a tvarována do hustých paket, které se otevírají a uzavírají v závislosti na tom, kdy potřebují být geny aktivovány. Takovýto proces je regulován proteiny a chemickými látkami, které pracují mimo geny a jsou nazývány epigenetické.

Další dva často mutované geny, DAXX a ATRX, které nebyly předtím spojeny s žádným nádorem, mají také epigenetický efekt na čtení DNA. Ze studovaných vzorků byly nalezeny mutace v genech DAXX a ATRX v 25% a v 17,6 %. Proteiny vytvořené z těchto dvou genů interagují se specifickou částí DNA, aby změnily způsob, jakým jsou čteny.

„Abychom efektivně detekovali a zničili rakovinu, mohlo by být důležité vytvořit novou diagnostiku a terapii, která míří cíleně jak na epigenetické tak i genetické procesy," říká Kenneth Kinzler, Ph.D., profesor onkologie na John Hopkins Kimmel Cancer Center.

Tým také zjistil, že 14 % zkoumaných vzorků obsahovalo mutace v genové rodině nazvané mTOR, která reguluje procesy buněčné signalizace. Vědci si myslí, že pacienti s nádory obsahujícími tyto alterace v mTOR dráze mohou být kandidáty pro léčbu pomocí inhibitorů mTOR.

„Tohle je úžasný příklad potenciálu pro personalizovanou terapii rakoviny," říká Hruban. „Pacienti, u nichž existuje pravděpodobnost, že na léčbu budou reagovat zlepšením, mohou být identifikováni a léčeni, zatímco pacienti, jejichž nádorům chybí změny v cestě mTOR, mohou být ušetřeni nežádoucích účinků léků, které nemusí být na léčbu jejich nádoru účinné."

Překlad: Pavla Čermáková

Použité zdroje:

Originální článek:

Y. Jiao, C. Shi, B. H. Edil, R. F. de Wilde, D. S. Klimstra, A. Maitra, R. D. Schulick, L. H. Tang, C. L. Wolfgang, M. A. Choti, V. E. Velculescu, L. A. Diaz, B. Vogelstein, K. W. Kinzler, R. H. Hruban, N. Papadopoulos. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR Pathway Genes Are Frequently Altered in Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Science, 2011; DOI: 10.1126/science.1200609

Zdroj: www.sciencedaily.org

Obrazové přílohy: http://www.sxc.hu/