Vytváření méně toxických léků proti HIV: Objev struktury enzymu ukazuje další cestu

Objevem atomové struktury klíčového lidského enzymu nastínili výzkumníci z University of Texas v Austinu způsob, jak navrhnout léky proti HIV s mnohem méně toxickými vedlejšími účinky.

Jejich práce byla publikována tento týden v časopise Cell. „Mnoho léků proti HIV je vytvořeno tak, aby byl zastaven proces replikace DNA," říká doktorka Whitney Yin, odborná asistentka pro chemii a biochemii. „To se zdá jako výborná věc, která pomáhá léčit virové infekce, protože zastavuje proces virové replikace. Ovšem současně, když míříme na tento kritický proces ve virech, můžeme také zasáhnout i lidské enzymy, které mají podobné funkce v normálních buňkách. A to je příčina škodlivých vedlejších účinků léků."

Yin a její postgraduální studentka Young-sam Lee zkoumaly atomovou strukturu enzymu známého jako Pol gama, jenž je zodpovědný za replikaci DNA v lidských mitochondriích. Když mitochondrie pracují normálně, produkují většinu energie, jež udržuje lidské buňky. Když ovšem Pol gama přijde do kontaktu s určitými antiretrovirotiky, mohou se léčiva inkorporovat do mitochondriální DNA, a tudíž zasáhnout do normálního replikačního procesu. To zabraňuje správné funkci mitochondrie. Následky mohou sahat od jednoduché nausey přes úbytek kostní dřeně až po orgánové selhání.

„Pacienti užívající tento typ léků na HIV dlouhou dobu trpí jejich toxicitou," říká Yin. Dávka a kombinace léků může být zvolena tak, aby člověka nezabila, čímž současně nemohou být použity v koncentracích, které by byly proti HIV nejefektivnější. Toxicita léků se stává hojněji diskutovaným tématem než dříve, z velké části proto, že kombinace terapií jsou úspěšnější a pacienti žijí déle.

Ačkoli se už nějaký čas ví, že Pol gama je zodpovědný za zprostředkování toxicity léků, Yin říká, že bylo těžké vytvořit lék, který dokáže rozlišovat HIV od Pol gama, aniž bychom znali strukturu Pol gama. Pokud je nám známa vnitřní struktura Pol gama i HIV, rozdíly mezi těmito dvěma mohou být využity v návrhu nového medikamentu, který bude selektivnější na HIV, a tedy i méně toxický pro člověka.

„Tohle je výjimečná příležitost pro vytváření léků," říká Yin. „Teď máte dva obrazy vedle sebe. Máte virový cílový protein a lidský protein. Víte, že nemáte dělat nic v oblasti, ve které jsou oba proteiny podobné, ale spíše se soustředit na to, v čem se liší."

Kromě přínosu pro vytváření léčiv na HIV pomáhá výzkum doktorky Yin k vysvětlení, jakým způsobem vedou mutace v Pol gama k různým degenerativním nemocem včetně epilepsie, encefalopatie a Alpersova syndromu (fatální dětská nemoc, jež vede k selhání mozku a jater).

Tato studie byla financována Národním institutem pro zdraví a Welchovou nadací.

Zdroj: www.sciencedaily.org
Překlad: Pavla Čermáková