Mutace v genu DMRTA2 a závažná vývojová vada mozku

Mozek je nejsložitějším lidským orgánem a disponuje také těmi nejsložitějšími, řídícími funkcemi. Poškození (ať již vrozené nebo získané) jeho struktury s sebou často nese i poškození funkce, což se navenek projeví například jako motorické či kognitivní poruchy (případně kombinace obojího). Jednou z nejzávažnějších vývojových vad mozku jsou tzv. poruchy gyrifikace. Zatímco u zdravého mozku je plocha šedé kůry velmi rozsáhlá, díky přítomnosti zářezů a závitů, u poruch gyrifikace je toto prostorové uspořádání narušeno, což s sebou nutně musí nést zmenšení celkového objemu mozkové kůry. Příkladem těchto vad je například velmi závažná lissencefalie – u které je povrch mozku prakticky úplně vyhlazen. Příčiny této vady jsou různé, existují známé geneticky podmíněné varianty/syndromy, ovšem u řady případů se genetická příčina nenalezne (ať již je nepřítomna, nebo jenom nám neznámá). Přestože jsou tyto vady relativně vzácné, pro svou závažnost a souvislost s dalšími vývojovými vadami mozku jsou velmi častým předmětem zájmu vědeckých týmů. Díky tomu se tak nyní dozvídáme o novém poznatku, který přinesla skupina britských a belgických vědců. Týká se úlohy genu DMRTA2 v rozvoji tohoto onemocnění u člověka. 

Vrozené vady mozku nepatří mezi nejčastější typy vrozených vad člověka – jako například vady srdce nebo ledvin. Na druhou stranu – vrozené vady mozku bývají často velmi závažné z pohledu vývoje lidského jedince a nezřídka jsou přímou příčinou abnormálního psychomotorického vývoje postiženého jedince.

Velmi důležitou částí koncového mozku je samotná mozková kůra. Mozková kůra je evolučně nejmladší částí mozku a u člověka je sídlem vědomě ovládaných funkcí, jako je cílený pohyb, řeč, smysly, paměť atd. Celkovou plochu mozkové kůry umocňuje členitost povrchu mozku, který vytváří závity (gyri) a zářezy (sulci) (Stewart, 2007). A právě narušení dělení, diferenciace a migrace nervových buněk v průběhu prenatálního vývoje mozku je příčinou závažné vývojové vady mozku – lissencefalie. Lissencefalie se vyznačuje především vyhlazením mozkové kůry (částečnou či úplnou absencí závitů a zářezů) – s čím je spojeno i absolutní zmenšení plochy mozkové kůry (Moon a Wynshaw-Boris, 2013). Příčiny této vady jsou velmi variabilní, byla popsána celá řada genetických příčin, relativně častá je například mikrodelece na chromozomu 17 (tzv. syndrom Miller-Dieker), ale jsou popsány i různé monogenní příčiny, čili mutace jednotlivých genů (Parrini et al., 2016).

S lissencefalií úzce souvisí tzv. mikrocefalie. Tato vada je v současné době nepochybně mediáně známější – kvůli aktuálně zkoumané možné souvislosti s infekcí vyvolanou virem Zika (Cauchemez et al., 2016). Virové infekce v těhotenství ovšem nejsou jedinou příčinou mikrocefalie, často se setkáváme i s primárními – geneticky podmíněnými příčinami mikrocefalie. Samotná mikrocefalie je definována jako obvod hlavy pod spodní hranicí normy (definice spodní hranice se ve světě liší, nejčastěji se uvádí hodnota pod 2 nebo 3 směrodatné odchylky pod průměrem dané populace novorozenců), prvotní příčina malého obvodu hlavy je ale často právě primárně odrazem abnormálního vývoje mozku (Hanzlik a Gigante, 2017). Lissencefalie a mikrocefalie se tak v řadě případů mohou vyskytovat společně – jako následek komplexnějšího postižení vyvíjejícího se mozku

Tým vědců z Cardiff University a Université Libre de Bruxelles ve své nové studii podrobně popisuje úlohu mutací v genu DMRTA2 při vzniku vývojových vad mozku charakteru mikrocefalie/lissencefalie (Young et al., 2017). Podle této studie se gen DMRTA2 účastní klíčové fáze proliferace mozkových kmenových buněk v průběhu prenatálního vývoje. Pokud funkce genu narušena, dochází k nepřiměřeně rychlé konečné diferenciaci mozkových kmenových buněk, což v konečném důsledku vede k abnormálnímu vývoji mozku, především ve druhém a třetím trimestru těhotenství, kdy by mělo normálně docházet k vývoji závitů a zářezů mozkové kůry. Lissencefalie (doprovázená mikrocefalií) způsobená mutacemi v tomto genu se chová jako autozomálně recesivní choroba – tedy ke vzniku onemocnění je zapotřebí, aby postižený jedinec získal mutovanou alelu od obou rodičů zároveň. Klinicky se pak choroba projevuje především závažným opožděním psychomotorického vývoje.

Vrozené vady jsou sice s člověkem od nepaměti, ale teprve v posledním půlstoletí se nám daří objevovat a chápat konkrétní příčiny jednotlivých typů vad na molekulární úrovni. Výše citovaná studie tak výraznou měrou přispívá k našemu poznání v této oblasti.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Použité zdroje:

Gene mutation can cause brain malformation in children

http://www.medicalnewstoday.com/releases/318291.php

Původní studie:

Young, F.I., Keruzore, M., Nan, X., Gennet, N., Bellefroid, E.J., Li, M. (2017) The doublesex-related Dmrta2 safeguards neural progenitor maintenance involving transcriptional regulation of Hes1. Proc Natl Acad Sci USA 114: E5599-E5607.

Další reference:

• Cauchemez, S., Besnard, M., Bompard, P. et al. (2016) Association between Zika virus and microcephaly in French Polynesia, 2013-15: a retrospective study. Lancet. 387: 2125-2132.
• Hanzlik, E., Gigante, J. (2017) Microcephaly. Children (Basel). 4: E47.
• Moon, H.M., Wynshaw-Boris, A. (2013) Cytoskeleton in action: lissencephaly, a neuronal migration disorder. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 2: 229-245.
• Parrini, E., Conti, V., Dobyns, W.B., Guerrini, R. (2016) Genetic Basis of Brain Malformations. Mol Syndromol.7: 220-233.
• Stewart, S. (2007) Structure and function of the cerebral cortex. Current Biology. 17: R443-R449.