Spojitost syndromu fragilního X chromozomu a autismu

Syndrom fragilního chromozomu X je velice speciální choroba. Jelikož je genetický defekt na chromozomu X, postihuje tento syndrom častěji chlapce - kteří mají za normálních okolností chromozom X pouze jeden. Syndrom se ovšem může do jisté míry projevit i u žen a navíc také projevuje tendenci (vzhledem k typu mutace) k závažnějším projevům v budoucích generacích. Hlavním projevem syndromu fragilního X chromozomu je opoždění psychomotorického vývoje, nicméně psychika může být negativně ovlivněna i jinak - relativně časté jsou u postižených osob například autistické rysy. Právě na tyto, dosud málo prozkoumané, aspekty syndromu fragilního X chromozomu se zaměřili vědci ze Spojených států amerických a objevili velké množství genů, které mohou být při syndromu fragilního X chromozomu nepříznivě ovlivněny, což zřejmě napomáhá vzniku autistických rysů a některých dalších poruch u jedinců s tímto syndromem.

Syndrom fragilního X chromozomu je geneticky podmíněná choroba postihující určitou oblast na lidském pohlavním chromozomu X. Konkrétně jde o oblast dlouhého raménka chromozomu X – Xq27.3 a gen FMR1 (Pandey et al., 2004). Syndrom samotný byl popsán již v roce 1943 v rodině s familiárním výskytem mentální retardace genetiky Martinem a Bellovou - proto se můžeme v literatuře setkat také s označením Martinův-Bellové syndrom (Pandey et al., 2004). Spojitost tohoto syndromu s fragilitou chromozomu X byla popsána v roce 1969 (Pandey et al., 2004).

Tzv. fragilní místo na chromozomu X (fragilita je v řadě případů pozorovatelná i při klasickém cytogenetickém vyšetření v optickém mikroskopu) je ve skutečnosti na molekulárně-genetické úrovni podmíněno tzv. dynamickou mutací - či také expanzí trinukleotidových repetic (Martin a Huntsman, 2012). V případě syndromu fragilního X-chromozomu dochází v (nepřekládané) oblasti genu FMR1 ke zmnožení CGG (cytosin-guanin-guanin) trinukleotidu a tím k ovlivnění funkce daného genu (Martin a Huntsman, 2012). Zatímco normální jedinci mají v daném místě genu FMR1 pouze mezi 6 a 50ti CGG repeticemi, u postižených osob došlo k patologickému zmnožení těchto repetic na výrazně vyšší počet - obecně 200 a více (Pandey et al., 2004). Jedinci s 50 - 200 repeticemi nemají přímo klinické projevy syndromu, ale vzhledem k tendenci nárůstu počtu repetic z generace na generaci (proto také název tzv. dynamické mutace) jsou bráni jako potenciální přenašeči tzv. premutace (Pandey et al., 2004). Jelikož jde o chorobu vázanou na pohlavní chromozom X – setkáváme se v klinické praxi většinou s postiženými chlapci (46,XY), zatímco dívky (46,XX) bývají spíše nepostižené přenašečky (i u nich lze ale někdy určité projevy syndromu pozorovat) (Pandey et al., 2004).

U jedinců s více jak 200 CGG repeticemi (tzv. plnou mutací) dojde ke změně metylace FMR1 genu a tím k jeho inaktivaci (Martin a Huntsman, 2012). Produkt genu FMR1 je ovšem mimo jiné velmi aktivní ve vývoji mozkové tkáně - proto je jeho dysfunkce znát zejména v této oblasti (Martin a Huntsman, 2012).

Hlavním projevem syndromu fragilního X chromozomu je mentální retardace, tedy opoždění psychomotorického vývoje (Pandey et al., 2004). Narušení psychického vývoje je ovšem mnohem složitější a proto se v souvislosti se syndromem fragilního X chromozomu také často setkáváme s autistickým chováním (Hall, 2010). Autismus je komplexní neurobiologická porucha, jejíž hlavní projevy jsou v abnormálním chování (Čápová a Neumann 2001). Děti s autismem mají problémy s komunikací, jejich emoční stránka je narušená, nehrají si s ostatními dětmi, mají velmi omezený okruh zájmů, časté jsou stereotypy v chování (Čápová a Neumann 2001). Problematika autismu u jedinců se syndromem fragilního X chromozomu je ovšem nepochybně složitější – neboť se u jedinců s tímto syndromem objevuje nekonstantně a jeho rozvoj tudíž musí být ovlivněn řadou dalších faktorů (Hall, 2010).

Nová studie amerického týmu vědců (Ascano et al., 2012) ukazuje, jak komplikovaná je ve skutečnosti souvislost syndromu fragilního X chromozomu a autizmu. Vědci studovali funkci produktu FMR1 genu – proteinu FMRP – v různých tkáňových kulturách. Ukazuje se, že protein FMRP ovlivňuje expresi mnoha desítek dalších genů, čímž ovlivňuje hladinu řady dalších proteinů v buňkách, čímž je samozřejmě ovlivněno množství různých regulačních signálních drah (Ascano et al., 2012). Vědci potvrdili, že změny v regulaci se neodehrávají pouze v mozkové tkáni, ale i ve tkáni pohlavních žláz (gonád) – například vaječníků (Ascano et al., 2012). Ostatně souvislost syndromu fragilního X chromozomu s abnormálně velkými varlaty (u mužů) a předčasným ovariálním selháním (u žen) je známa již delší dobu (Pandey et al., 2004). Ukazuje se tak, že při syndromu Fragilního X chromozomu je ovlivňována celá řada dalších genů, tudíž celkový dopad na vývoj organizmu je velice komplexní, ale zároveň také poměrně variabilní (Ascano et al., 2012)

Výsledky této práce jistě přispějí k pochopení nejen patofyziologických pochodů u syndromu fragilního X chromozomu, ale také k pochopení komplexního vývoje nervového systému jako takového.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Použité zdroje:

Medical News Today: Link Between Fragile X Protein And Nearly 100 Genes Involved In Autism

Ascano, M., Mukherjee, N., Bandaru, P. et al. (2012) FMRP targets distinct mRNA sequence elements to regulate protein expression. Nature. Online first.

Čápová, E., Neumann, D. (2001) Dětský autismus na rozhraní. Psychiatr. pro Praxi, 4:154-156.

Hall, S.S. (2010) Autism in Fragile X Syndrome: A Category Mistake? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 49(9): 921–933.

Martin, B.S., Huntsman M.M. (2012) Pathological Plasticity in Fragile X Syndrome. Neural Plast. 2012: 275630.

Pandey, U.B., Phadke, S.R., Mittal, B. (2004) Molecular diagnosis and genetic counseling for fragile X mental retardation. Neurol India. 52(1):36-42.