Objevena genetická příčina Kabuki syndromu

V medicíně se jako syndrom označuje ustálený soubor příznaků, které dávají dohromady klinickou jednotku - klinický syndrom. Celá řada klinických syndromů je vrozená a spadá tak mezi skupinu vrozených vývojových vad. Příkladem je například známý Downův syndrom, který je charakteristický mentální retardací, typickými odchylkami obličeje a dalšími vadami, například srdečními. Ačkoliv byl syndrom popsán již roku 1866 Johnem Langdonem Downem (Down, 1866), jeho příčina zůstala téměř 100 let zcela neznámá. Teprve v roce 1959 bylo zjištěno, že Downův syndrom má genetickou příčinu, neboť je způsoben trizomií chromozomu 21 (Lejeune et al., 1959). Podobně existují i další syndromy, které byly popsány na základě klinických příznaků již před mnoha lety, nicméně jejich skutečná příčina zůstává i na počátku 21. století neznámá. A syndromy s neznámou příčinou je někdy velmi složité diagnostikovat, natož potom léčit.

Kabuki syndrom (respektive Kabuki make-up syndrom) byl popsán japonskými autory již v roce 1981 (Niikawa et al., 1981).  Typickými projevy tohoto velmi vzácného syndromu je mentální retardace a řada strukturních vývojových vad, mezi které patří snížený růst, snížený svalový tonus, vrozené vady srdce, vrozené vady gastrointestinálního traktu, vrozené deformity patra, očí a nosu a typický vzhled tváře dokreslují velké a prominující uši. Syndrom je pojmenován právě podle charakteristického vzhledu tváře, která připomíná make-upem nalíčenou tvář herců tradiční formy japonského divadla, která se nazývá právě kabuki (OMIM: 147920). Vzácně je syndrom nazýván i po svých objevitelích: Niikawa-Kuroki syndrom (OMIM: 147920).  Příčina syndromu ovšem zůstávala neznámá. Některé studie předpokládaly genetickou příčinu tohoto syndromu a v roce 1989 bylo zjištěno, že syndrom se může přenášet jako autozomálně-dominantně dědičný znak (Halal et al., 1989).

Nová studie týmu amerických a japonských autorů (Ng et al., 2010) přináší první kandidátní gen, jehož mutace by měla být zodpovědná za (alespoň některé) případy Kabuki syndromu. Cesta k tomuto objevu ovšem nebyla jednoduchá. Vědci využili nového revolučního přístupu pro identifikaci kandidátních genů, který umožňuje mnohem rychleji a účelněji vyhledat hledané geny v lidském genomu. Jde o tzv. exomové mapování, které mapuje pouze malou část genomu, tvořenou pouze exony a proto je označovaná jako exom. Přitom mutace právě v této oblasti lidského genomu jsou zodpovědné za většinu geneticky podmíněných chorob (Ng et al., 2008). Proto i v tomto případě vědci vycházeli z předpokladu, že hledané geny pro Kabuki syndrom by mohly ležet právě v této oblasti. V první fázi výzkumu vědci prozkoumali exom u celkem 10 pacientů s Kabuki syndromem. Vytipovali několik oblastí exomu, ve kterých se vyskytovaly shodné oblasti. Podrobnější analýzou, v průběhu které vědci zohledňovali i stupeň klinických příznaků u každého z 10 pacientů, nakonec identifkovali jeden gen. Jedná se o gen MLL2 (lokalizace: 12q12-q14), který kóduje enzym histon-lysin N-methyltransferasu (OMIM: 602113). S využitím podrobné sekvenovací metody (Sangerova technika) vědci objevili mutaci v tomto genu u 9 z celkem 10 vyšetřovaných pacientů s Kabuki syndromem. V následující fázi výzkumu vědci vyšetřovali dalších 43 pacientů s tímto syndromem. Mutaci v MLL2 genu objevili u dalších 26 pacientů. Celkově byla tedy určitá mutace v genu MLL2 identifikována u 35 z 53 pacientů s Kabuki syndromem (což tvoří zhruba 66 %). Ve 14 případech měli vědci dokonce k dispozici DNA rodičů, kterou mohli rovněž vyšetřit. Bylo zjištěno, že ve 12 případech šlo o novou mutaci (mutace u potomka nebyla přenesena od rodičů), ve zbývajících 2 případech šlo o potvrzený přenos mutace z rodiče na potomka.

Jde o významný posun ve výzkumu tohoto syndromu. Vědci upozorňují, že je zapotřebí dalších studií, neboť jedna třetina vyšetřovaných pacientů s Kabuki syndromem nenesla ve zmiňovaném genu MLL2 žádnou mutaci. Je tedy možné, že budou objeveny ještě další genetické příčiny, které budou zodpovědné za zbývající případy tohoto syndromu. Přesto jde o objev, který zajisté zlepší diagnostiku tohoto syndromu a možná bude jednou užitečný i pro potenciální léčbu.

Autor: Antonín Šípek

Zdroj:

Gene Discovered That Causes Kabuki Syndrome http://www.medicalnewstoday.com/articles/197782.php

Text studie:

Ng S. B., Bigham A. W., Buckingham K. J. et al. (2010) Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nature Genetics (online first)

Použitá literatura:

Down J. L. (1866) Observations on an Ethnic Classification of Idiots. London Hospital Reports, 3:259-262

Halal F., Gledhill R., Dudkiewicz A. (1989) Autosomal dominant inheritance of the Kabuki make-up (Niikawa-Kuroki) syndrome. Am J Med Genet. 33(3):376-81

Lejeune J., Gautier M., Turpin R. (1959) Etude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens. Comptes Rendus Hebd Seances Acad Sci. 248(11):1721-1722.

Ng P. C., Levy S., Huang J. et al. (2008) Genetic variation in an individual human exome. PLoS Genet. 4(8):e1000160

Niikawa N., Matsuura N., Fukushima Y. et al. (1981) Kabuki make-up syndrome: a syndrome of mental retardation, unusual facies, large and protruding ears, and postnatal growth deficiency. J Pediatr. 99(4):565-9.

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 147920: 6/10/2008: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 602113: 5/10/2007: World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/