Objeven nový typ nemoci křehkých kostí

Osteogenesis imperfecta je odborný název pro vzácnou poruchu česky označovanou jako nemoc křehkých kostí. Osteogenesis imperfekta patří mezi tzv. skeletální dysplázie, rozsáhlou skupinu geneticky podmíněných chorob postihujících vývoj kostí. Také osteogenesis imperfecta není jen jedna choroba. Ve skutečnosti rozlišujeme hned několik typů této choroby, které jsou podmíněny mutacemi v různých genech. Liší se samozřejmě i klinické projevy - nejtěžší typ této choroby má fatální průběh a vyznačuje se mimo jiné mnohočetnými zlomeninami ještě před narozením, naopak u nejlehčích typů této choroby je odolnost kostí postižena jen mírně. Každopádně - ne všechny genové defekty podmiňující rozvoj choroby charakteru osteogenesis imperfecta byly dosud popsány. Nová studie mezinárodního týmu vědců zmiňuje nový typ této choroby, podmíněný mutací v genu MBTPS2.

Skeletální dysplázie jsou rozsáhlou skupinou diagnóz zahrnující celou řadu (jinak vzácných) chorob, jejichž hlavním projevem je narušení růstu a vývoje kostí. Známo je více jak 450 chorob, podmíněných mutacemi v celé řadě různých genů, některé z nich se vyskytují jen sporadicky, další pak v rodinách vykazují různé typy dědičnosti (dominantní vs. recesní; autozomální vs. pohlavně vázaná). Modelovým – známým příkladem skeletální dysplazie je například achondroplázie (disproporciální trpaslictví)  (Krakow et al., 2015).

Osteogenesis imperfekta (OI) je specifickou skupinou chorob právě ze skupiny skeletálních dysplazií. Rozsah postižení je u OI různý, ale společným projevem je narušená stavba kostí, která vede k jejich zvýšené křehkosti a v konečném důsledku pak ke zvýšené náchylnosti ke zlomeninám. Dalšími projevy jsou ztráta sluchu, postižení chrupu (dentinogenesis imperfecta) a atypické modré či šedé zbarvení očního bělma (sklér). Molekulární podstatou většiny typů je mutace v genech kódujících různé podjednotky kolagenu (Dijk a Sillence, 2014; Shaker et al., 2015).

Jak již bylo v úvodu řečeno, existuje více typů OI, které se vyznačují různým typem klinické závažnosti (a samozřejmě jsou také podmíněné mutacemi v různých genech). Klasické (byť z dnešního pohledu již poněkud zastaralé) rozdělení zahrnuje následující čtyři hlavní typy (Kovác, 2012, Valadares et al., 2014):

• Typ I: Variabilní křehkost kostí, modré skléry, normální, nebo menší vzrůst, může být přítomno postižení chrupu.
• Typ II: Velmi závažná (letální) varianta s extrémní křehkostí kostí, vedoucí k četným, zlomeninám (především, dlouhých kostí a žeber) již v děloze.
• Typ III: Vyznačuje se střední až vysokou křehkostí, vedoucí k progresivnímu poškození kostí deformitami následkem četných zlomenin (a tím pádem mj. k malému vzrůstu).
• Typ IV: Mírnější typ, křehkost kostí je ale přítomná, skléry normální barvy, bývá přítomná skolióza a postižení chrupu.

Na základě molekulárně genetických studií bylo ovšem odhaleno velké množství genů, které mohou fenotyp OI způsobovat. Zatímco dědičnost „klasických“ forem je zpravidla autozomálně dominantní, bylo objeveno hned několik typů, které vykazují rovněž autozomálně recesivní typ dědičnosti, nebo (zatím velmi vzácně) i pohlavně vázanou dědičnost. V současnosti se tak rozeznává minimálně 15 různých typů OI, přičemž řada typů se ještě rozděluje na další podtypy (Valadares et al., 2014; Shaker et al., 2015).

Nová studie mezinárodního týmu vědců, která byla nedávno publikována v časopise Nature Communications (Lindert et al., 2016), představuje zcela nový - respektive dosud neznámý typ OI. Vědci zkoumali podstatu onemocnění vyskytující se ve dvou nalezených rodinách. Onemocnění charakteru OI postihovalo pouze muže, nicméně široké molekulárně genetické vyšetření zaměřené na známé geny asociované s fenotypem OI neodhalilo žádnou patologickou změnu. Teprve na základně celogenomové vazebné analýzy provedené v obou rodinách byl vytipován lokus v oblasti krátkých ramen chromozomu X (Xp22) obsahující gen MBTPS2. Tento gen byl doposud známý pouze ve spojitosti se vzácným IFAP syndromem, projevujícím se kombinací kožních a neurologických projevů, ale nikoliv významnějším postižením kostí jako u OI. Gen MBTPS2 kóduje membránovou metaloproteinázu – enzym spojený převážně se signální aktivitou. Ve vyšetřovaných rodinách byly odhaleny celkem dvě různé mutace měnící smysl (missense), které podle vědců v konečném důsledku vedly k chybné skladbě kolagenových podjednotek, tvořící základní stavební kámen tkáně kostí. Jelikož je gen MBTPS2 vázaný na X chromozom – má tento typ OI X-vázanou dědičnost a postihuje tedy především chlapce (Lindert et al., 2016).

Závěrem můžeme shrnout, že pokroky v molekulární genetice tímto způsobem pomáhají najít nové subtypy známých dědičných chorob, které jinak nejsou v rámci rutinní genetické diagnostiky prozatím zachytitelné.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Zdroj:

New type of rare brittle-bone disease discovered

http://www.medicalnewstoday.com/releases/311495.php

Původní studie:

Lindert, U., Cabral, W.A., Ausavarat S. et al. (2016) MBTPS2 mutations cause defective regulated intramembrane proteolysis in X-linked osteogenesis imperfecta. Nat Commun. 7:11920. doi: 10.1038/ncomms11920.

http://www.nature.com/ncomms/2016/160706/ncomms11920/full/ncomms11920.html

Literatura:

Kovács, L. (2012) Osteogenesis imperfekta. Pediatr. Prax. 13(3):141.

Krakow, D. (2015) Skeletal dysplasias. Clin Perinatol. 42(2):301-19.

Shaker, J.L., Albert, C., Fritz, J. et al. (2015) Recent developments in osteogenesis imperfecta. F1000Res.4(F1000 Faculty Rev):681.

Valadares, E.R., Carneiro, T.B., Santos, P.M. et al. (2014) What is new in genetics and osteogenesis imperfecta classification? J Pediatr (Rio J). 2014 Nov-Dec;90(6):536-41.

Van Dijk, F.S., Sillence, D.O. (2014) Osteogenesis imperfecta: clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment. Am J Med Genet A. 164A(6):1470-81.