O jeden chromosom navíc - 1. část

Downův syndrom je nejčastější a zřejmě také nejznámější závažnou chromosomální abnormalitou člověka. Ačkoliv syndrom samotný byl popsán již před více jak 140 lety, jeho chromosomální podstata byla objevena teprve před 50 lety - v roce 1959. Padesát let intenzivního výzkumu nám přineslo řadu informací o vztahu genotypu a fenotypu tohoto syndromu, ovšem do příštích padesáti let nám nechalo ještě dost a dost nezodpovězených otázek.

Něco z historie

Angličan John Langdon Haydon Down (1828-1896) byl údajně velmi dobrým lékařem. Přesto mohlo jeho jméno upadnout v zapomnění, nebýt jeho zájmu o mentálně retardované děti s typickými fenotypovými znaky. Dr. Down si všiml, že některé znaky se u postižených dětí opakují a že mají „mongoloidní" vzhled. Své poznatky o syndromu, který dnes nese jeho jméno, shrnul v práci Observations on an Ethnic Classification of Idiots (London Hospital Reports, 3:259-262, 1866). Některé původní Downovy myšlenky jsou dnes již překonané. Především dnes již nepoužíváme původních zavádějících termínů „mongolismus" či „mongoloidní rysy", neboť charakteristický vzhled postižených je součástí syndromu a nemá vztah k žádnému etniku. Vlastní příčina tohoto syndromu však nebyla známa a zůstala skryta po dalších téměř 100 let.

Chromosomy byly sice známé již v 19. století, ale k objevení souvislostí chromosomů a dědičnosti přispělo až století dvacáté. Z mnoha zúčastněných vědců musí být zmíněn alespoň Američan Thomas Hunt Morgan (1866-1945), nositel Nobelovy ceny za lékařství a fyziologii za rok 1933 („za objevy vztahující se k úloze chromosomů v dědičnosti"). Další rozvoj lidské cytogenetiky nastal až po druhé světové válce. V roce 1956 je stanoven přesný počet chromosomů člověka - 46, tedy 23 párů (Tjio JH, Levan A: The chromosome number of man; Hereditas, 42: 1-6, 1956). A konečně v roce 1959 je odhalena chromosomální podstata Downova syndromu. Zasloužil se o to především francouzský pediatr a genetik, profesor Jérôme Lejeune (celým jménem: Jérôme Jean Louis Marie Lejeune, 1926-1994) s kolegy, kteří svou prací Etude des chromosomes somatiques de neuf enfants mongoliens (Comptes Rendus Hebd Seances Acad Sci 248 (11): 1721-1722, 1959) položili významný milník lidské cytogenetiky. Prof. Lejeune se podílel na mnoha dalších objevech na poli lidské genetiky a cytogenetiky, například v roce 1963 stál u objevení chromosomální podstaty dalšího genetického syndromu - syndromu kočičího křiku (Cri-du-chat syndrome, způsobeného delecí na krátkém raménku chromosomu 5). Sám Lejeune velmi věřil v možnost léčby Downova syndromu. Známý je jeho výrok „najít léčbu Downova syndromu bude stát méně úsilí než vyslat člověka na Měsíc". Osud však prof. Lejeunovi nepřál, do jeho smrti v roce 1994 a ani do dnešního dne se nepodařilo nalézt kauzální léčbu Downova syndromu.

Cytogenetika

Co vlastně dnes o Downovu syndromu víme? Naprostá většina případů je způsobena prostou trisomií chromosomu 21. Postižení jedinci tedy mají ve svých buňkách jednu kopii chromosomu 21 navíc - karyotyp 47, XY, +21 (v případě chlapců) či 47, XX, +21 (v případě dívek). Tato nadbytečná kopie pochází nejčastěji od matky - tedy příčinou je vajíčko (oocyt) se dvěma kopiemi chromosomu 21 namísto jedné. Splynutím vajíčka se dvěma kopiemi a spermií s jednou kopií následně vznikne zygota se třemi kopiemi příslušného chromosomu. Ukázalo se, že vajíčka setrvávají během života ženy stále ve fázi nedokončeného prvního meiotického (redukčního) dělení a to až do ovulace. Čím je tato doba delší, tím více negativních faktorů může na vajíčko působit. A tím se také zvyšuje pravděpodobnost, že jakmile nakonec nastane ovulace a dokončení meiotického dělení, dojde během rozestupu chromosomů k chybě a ve vajíčku se ocitne nesprávný počet chromosomů (tedy - dojde k nondisjunkci). Díky této skutečnosti stoupá riziko nondisjunkce s věkem a proto mají starší ženy obecně zvýšené riziko vzniku Downova syndromu (ale i jiných trisomií) u svých dětí. Pomyslnou a uměle (matematicky/statisticky) stanovenou hranicí nízkého a vyššího rizika je 35. rok věku. Dříve byla „věková indikace" jedinou screeningovou metodou, kdy se amniocentéza nabízela všem ženám od 35. roku věku. S postupným rozvojem screeningových testů a programů (viz dále) již prostá věková indikace k provedení amniocentézy není jediným indikačním kritériem. Tyto ženy se stejně jako ženy mladší rozhodují o provedení invazivní prenatální diagnostiky podle výsledků screeningových testů, ovšem na rozdíl od žen mladších mohou o invazivní prenatální diagnostiku požádat, i v případě kdy je jejich screening chromosomálních aberací negativní.

Přebytečný chromosom 21 může pocházet i od otce, pokud došlo k nondisjunkci během spermatogeneze a dojde k oplození vajíčka spermií nesoucí dvě kopie chromosomu 21. Tato situace je však mnohem vzácnější.

Existují ovšem i stavy, kdy karyotyp jednoho z rodičů (velmi výjimečně i obou rodičů) zcela jasně predisponuje ke vzniku Downova syndromu u potomka. Jedná se o tzv. Robertsonské translokace, jejichž principem je spojení dvou (typicky akrocentrických) chromosomů v jeden velký funkční celek. Jelikož spojení dvou chromosomů nijak nezmění celkové množství genetické informace (jedná se o tzv. balancovanou přestavbu) - nemá nositel této translokace žádné klinické projevy. Nicméně nositel balancované translokace může mít problémy s početím potomka, neboť spojené chromosomy významně naruší proces meiotického dělení. Nutně zde vzniká určité množství pohlavních buněk s nebalancovaným množstvím genetické informace, tedy buněk, kde některé chromosomy přebývají či naopak schází. Jelikož ne každá numerická chromosomální abnormalita je slučitelná se životem, může se tento stav také projevit zdánlivou neplodností, nebo častými předčasnými potraty. Pokud se sejde příslušná kombinace chromosomů - a v karyotypu zygoty jsou nakonec 3 kopie chromosomu 21 (ačkoliv jedna z nich může být spojená s jiným chromosomem) - potom zákonitě vzniká Downův syndrom. V případě nositele balancované translokace je jedno, zda se jedná o ženu či o muže. Na rozdíl od výše zmíněného sporadického vzniku Downova syndromu, pro který je typický mateřský faktor, nehraje pohlaví nositele balancované translokace u vzniku Downova syndromu významnou roli.

Dále je třeba zmínit případy, kdy má vzniklá zygota správný počet chromosomů a k nondisjunkci dojde až při mitotickém dělení během vývoje embrya. Tato změna se ovšem nebude týkat všech buněk embrya, ale jen určité linie, která ponese nadpočetný chromosom 21. Stav, kdy v rámci jednoho jedince existují 2 a více buněčných linií s odlišným karyotypem, označujeme jako chromosomální mosaiku. Alternativně může dojít ke vzniku mosaiky i tím způsobem, že z původně trisomické zygoty (se třemi chromosomy 21) se během dalšího vývoje „vyčlení" buněčná linie, u které došlo ke ztrátě nadpočetného chromosomu 21 a tím ke „znormalizování" karyotypu. Chromosomální mosaiky znamenají určitou diagnostickou nejistotu, neboť nejsou postiženy všechny tělesné buňky a celkové projevy tak mohou být velmi variabilní. Obecně se dá říci, že čím vyšší je zastoupení linie buněk s nadpočetným chromosomem 21, tím výraznější bude fenotyp Downova syndromu - a naopak. Přesné určení míry postižení je však vždy ošidné. Zvláštním případem mosaicismu je pak tzv. mosaicismus germinální či gonadální. Jde o takový stav, kdy pohlavní orgány a hlavně pohlavní buňky vykazují přítomnost buněčné linie s nadpočetným chromosomem. Pokud trisomická buněčná linie nezasahuje do jiných orgánových soustav, potom může být jedinec zcela bez projevů syndromu a jeho jediným - leč závažným projevem je vysoké riziko narození potomka s příslušnou trisomií.

Autor: Antonín Šípek