Nový gen pro Sotosův syndrom

Výzkum v oblasti molekulární biologie a genetiky pravidelně obohacuje moderní medicínu o nové a nové poznatky. Celá řada syndromů a chorob, které byly lékařům díky svému typickému obrazu – klinickým projevům – známy po celá desetiletí, má dnes již i známou příčinu. Nově byly tyto poznatky upřesněny například pro Sotosův syndrom: jeden z typických syndromů dětského věku, známého především díky nadměrnému růstu. Samotný syndrom byl přesně popsán již před padesáti lety, přesná příčina na molekulární úrovni – porucha funkce NSD1 genu byla objevena až téměř po čtyřech desetiletích. Nicméně přesné příčiny vzniku syndromů jsou velmi složité a ne vždy lze všechny případy dané choroby přiřadit poruše funkce jediného genu. Tak tomu bylo i se Sotosovým syndromem. Nyní přichází mezinárodní tým vědců s objevem nové genetické příčiny Sotosova syndromu – konkrétně mutace v genu APC2.

Sotosův syndrom patří mezi tzv. "overgrowth" syndromy (české synonymum "přerůstové syndromy" se nikdy nevžilo), tedy syndromy charakterizované nadměrným růstem (ať již celého těla, nebo především určitých částí), dalším známým syndromem z této heterogenní skupiny syndromů je například syndrom Beckwithův-Wiedemannův (Ko, 2013). Sotosův syndrom popsal již v roce 1964 Juan Fernandez Sotos jako syndrom "cerebrálního gigantismu spojeného s nadměrným růstem a neprogredujícím neurologickým postižením" (Sotos et al., 1964).

Tento 50 let starý popis je více než výstižný - také dnes jsou jako hlavní projevy uváděny následují znaky (Baujat a Cormier-Daire, 2007):

• Nadměrný růst postiženého jedince - počínající již před narozením (prenatálně) a pokračující po narození (postnatálně), zejména pak v prvním roce věku.
• Výrazně větší hlava (makrocefalie) případně nadměrně velké ruce.
• Atypické rysy obličeje (kraniofaciální dysmorfie), zejména pak typicky široké a vysoké čelo.
• Určitý stupen postižení psychomtoroického vývoje (například horší motorická obratnost, opožděný rozvoj řeči apod.), které - v souladu s původním popisem - s věkem neprogreduje (nezhoršuje se).
• Variabilně se mohou vyskytovat také vady dalších orgánů (často ledvin) nebo například epilepsie.

Sotosův syndrom je relativně vzácná genetická porucha - četnost syndromu se udává někde mezi 1 případem na 15 až 20 tisíc narozených dětí (Ko, 2013).  Hlavní příčinou vzniku Sotosova syndromu je mutace v genu NSD1, ačkoliv kompletní exkluzivitu již i tak ztratil -  fenotyp podobný Sotosovu syndromu může například způsobit i mutace v genu STK11 (Baynam et al., 2011)

Nové poznatky do problematiky genetických příčin Sotosova syndromu nyní přináší studie mezinárodního týmu autorů (Almuriekhi et al., 2015). Základem pro celou studii byl nález sourozenců (dívky a chlapce) s fenotypem Sotosova syndromu, u kterých nebyla identifikována žádna mutace v NSD1 genu, ani v žádném ze známých genů, potenciálně spojených s "overgrowth" syndromy. U dvojčat byla naopak identifikována stejná mutace v genu APC2. Následně bylo zjištěno, že tato konkrétní mutace působí patologicky - a vede ke ztrátě normální funkce proteinu APC2. Funkce proteinu APC2 již byla japonskými členy autorského týmu nějakou dobu studována. Například u myší, kterým byla funkce genu APC2 uměle vyřazena z funkce (knock-out), byla pozorována abnormální migrace nervových buněk v průběhu vývoje. Dále bylo prokázáno, že tento fenomén vede nejen k neurologickým poruchám, ale také ke vzniku abnormální struktury mozku a abnormálního tvaru lebky - což je v souladu s projevy Sotosova syndromu u lidí. Zároveň se také ukázalo, že produkt genu APC2 je funkčně zapojen do signalizační kaskády spojené s genem NSD1 - funkčně je tedy narušena stejná signální dráha.

Výsledky této studie ukazují, jak je při výzkumu jednotlivých klinických diagnóz důležité nespojit se s "prvním nalezeným" genem, ale věnovat se dále výzkumu dalších genetických příčin, neboť jen na základně komplexní znalosti příčin může moderní medicína nabízet komplexní diagnostická vyšetření.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Zdroj: Mutation in APC2 gene causes Sotos features (http://www.medicalnewstoday.com/releases/290475.php)

Původní studie:

Almuriekhi, M., Shintani, T., Fahiminiya, S. et al. (2015) Loss-of-Function Mutation in APC2 Causes Sotos Syndrome Features. Cell Rep. pii: S2211-1247(15)00139-4. doi: 10.1016/j.celrep.2015.02.011. 

(http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247%2815%2900139-4)

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Použitá literatura:

Baujat, G., Cormier-Daire, V. (2007) Sotos syndrome. Orphanet J Rare Dis. 7;2:36.

Baynam, G., Schofield, L., Goldblatt, J. (2011) A child with an STK11 mutation and Sotos syndrome-like features: can STK11 mutations produce a Sotos syndrome phenocopy? BMJ Case Rep. pii: bcr0720114445.

Ko, J.M. (2013) Genetic syndromes associated with overgrowth in childhood. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 18(3):101-5.

Sotos, J.F., Dodge, P.R., Muirhead, D. et al. (1964) N Engl J Med. 1964 Jul 16;271:109-16. Cerebral gigantism in childhood. A syndrome of excessively rapid growth and acromegalic features and a nonprogressive neurologic disorder.

Tatton-Brown, K., Rahman, N. (2007) Sotos syndrome. Eur J Hum Genet. 15(3):264-71.