Možná léčba Downova syndromu s pomocí látky obsažené v zeleném čaji

Downův syndrom je pravděpodobně nejznámější z genetických syndromů způsobených abnormálním počtem chromozomů – nadpočetným chromozomem 21. Je to nejčastější chromozomální aberací podmíněná příčina opožděného psychomotorického vývoje vůbec. Geny uložené na chromozomu 21 jsou v buňkách přítomné ve třech kopiích, což způsobuje narušení potřebné rovnováhy jejich exprese. Z tohoto úhlu pohledu jsou to právě správně fungující geny z chromozomu 21, které jsou buňkou využívány (exprimovány) v nadměrném množství, které díky vzniklé nerovnováze způsobí u daného jedince patologické projevy spojené se syndromem – například srdeční vady, či výše zmíněné opoždění psychomotorického vývoje. Právě na ovlivnění exprese těchto genů se zaměřují experimentální studie zkoumající možnosti alespoň nějaké léčby (dosud neléčitelného) Downova syndromu. Novinky v této oblasti nabízí například čerstvě publikovaná studie španělských autorů, zaměřená na vliv látky EGCG (obsažené mimo jiné v zeleném čaji) na utlumení exprese genu DYRK1A za účelem zlepšení psychických schopností pacientů s Downovým syndromem.

Downův syndrom je pravděpodobně nejznámějším syndromem s genetickou příčinou. Jako syndrom (komplex patologických projevů), charakterizovaný PMR (psychomotorickou retardací nebo opožděním psychomotorického vývoje jedince) a relativně typickými odchylkami výrazu tváře (kraniofaciální dysmorfií), např. se zešikmenými očními štěrbinami a rozměrnějším jazykem, jej popsal již v roce 1866 anglický pediatr John Langdon Down, po kterém je také syndrom pojmenován. Příčina tohoto syndromu však byla odhalena až o dobrých 100 let později. Za objevem nadpočetného chromozomu 21 (trizomie 21) u jedinců s Downovým syndromem v roce 1959 stojí především slavný francouzský genetik Jerome Lejeun (Neri a Opitz, 2009).

Na úrovni chromozomální je tedy příčina syndromu víceméně „jasná“: karyotyp jedinců s Downovým syndromem obsahuje místo normálního počtu 46 chromozomů (23 párů) také nadpočetný chromozom 21; v malém procentu případů se tento nadpočetný chromozom může nacházet v komplexu s jiným chromozomem, nebo být přítomen jen v určitém procentu buněk (chromozomální mozaika) (Gardner a Sutherland, 2004).

Na molekulárně genetické úrovni je pochopení příčiny Downova syndromu o poznání složitější. U Downova syndromu nepůsobí patologicky mutace jednotlivých genů, patologická je přítomnost celého nadpočetného chromozomu 21, byť by všechny geny (resp. alely) z tohoto chromozomu byly zcela v pořádku. Zjednodušeně řečeno – u Downova syndromu dochází k nadměrné expresi genů uložených na chromozomu 21, což způsobuje nerovnováhu v celkové genové expresi a tím mimo jiné k ovlivnění různých regulačních signálních drah (Patterson, 2007). Na chromozomu 21 jsou přitom lokalizovány více jak dvě stovky genů,  funkce řady z nich ještě není zcela známá. Naopak u vybraných genů – např. APP, BACE2, PICALM, APOE, GATA 1, JAK 2, CRELD 1 a DSCAM víme, že jsou přímo spojeny s kardiologickými, neurologickými či hematologickými projevy Downova syndromu (Aasim et al., 2015). V této souvislosti byl popsán i gen DYRK1A, kterým se budeme v další části ještě zabývat. Kóduje protein s tyrozin-kinázovou aktivitou, který se uplatňuje v buněčné signalizaci a je důležitý pro správný vývoj nervové soustavy (Lepagnol-Bestel et al. 2009).

Downův syndrom je nejčastější syndrom způsobený chromozomální aberací. Celkový počet narozených dětí s tímto syndromem však klesá. Díky pokročilým metodám prenatální diagnostiky je většinu případů Downova syndromu možné diagnostikovat již v průběhu těhotenství. Řada těhotných pak (s ohledem na platnou legislativu) v této situaci volí možnost umělého ukončení těhotenství. Například v České republice (v r. 2009) byla celková četnost Downova syndromu 21,63 na 10 000 živě narozených, ovšem četnost u živě narozených dětí byla pouze 4,14 na 10 000 živě narozených (Šípek et al., 2013).

V současné době nelze Downův syndrom cíleně léčit ani vyléčit. Možná je pouze tzv. symptomatická terapie, která spočívá například v chirurgickém řešení vrozené srdeční vady. Řada vědeckých týmů se ovšem snaží o zavedení cílenější terapie, která by působila právě skrze ovlivnění exprese genů z nadpočetného chromozomu 21.

A tím se dostáváme právě k nové studii španělských vědců (de la Torre et al., 2016), která byla nyní publikována v časopise The Lancet Neurology. Vědci se zabývali účinkem látky EGCG (epigalokatechin galát) u dospělých osob s Downovým syndromem. EGCG je relativně známá látka, hojně obsažená v zeleném čaji. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie trvala celkem 12 měsíců, a účastnilo se ji dohromady 84 osob s Downovým syndromem ve věku 16-34 let. Obě skupiny pacientů (skupina, která dostávala placebo, i skupina, které byl podáván EGCG) se účastnily stejného tréninku kognitivních funkcí. Výsledky studie ukázaly významné zlepšení vybraných kognitivních funkcí (například v oblasti adaptivního chování či obrazové paměti) po 12 měsících užívání EGCG. Vědci předpokládají, že EGCG může do jisté míry kompenzovat nadměrnou expresi výše zmiňovaného genu  DYRK1A  a tím tak zmírňovat projevy Downova syndromu – alespoň v oblasti kognitivních funkcí (de la Torre et al., 2016).

Dá se předpokládat, že s postupem času bude známo více látek, které budou obdobným způsobem ovlivňovat fenotyp Downova syndromu. Komplikací tohoto způsobu léčby je nepochybně fakt, že abnormální genová exprese u Downova syndromu se uplatňuje již v prenatálním období, řada vývojových aspektů u Downova syndromu tak může být ovlivněna již nevratně. Přesto jde o významný pokrok v léčbě chorob ze skupiny chromozomových aberací, které byly dosud prakticky neléčitelné.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Zdroj:

Green tea compound could help treat Down syndrome

http://www.medicalnewstoday.com/articles/310799.php

Text studie:

de la Torre, R., de Sola, S., Hernandez, G. et al. (2016) Safety and efficacy of cognitive training plus epigallocatechin-3-gallate in young adults with Down's syndrome (TESDAD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Neurology 15(8): 801-810.

http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(16)30034-5/abstract

Literatura:

Asim, A., Kumar, A., Muthuswamy, S. et al. (2015) Down syndrome: an insight of the disease. J Biomed Sci. 22:41.

Gardner, R.J. Mc.K., Sutherland, G.R. Chromosome abnormalities and genetic counseling, 3rd ed. Oxford: Oxford University Press 2004: 577 s.

Lepagnol-Bestel, A.M., Zvara, A., Maussion, G. et al. (2009) DYRK1A interacts with the REST/NRSF-SWI/SNF chromatin remodelling complex to deregulate gene clusters involved in the neuronal phenotypic traits of Down syndrome. Hum Mol Genet. 18(8):1405-14.

Neri, G., Opitz, J.M. (2009) Down syndrome: comments and reflections on the 50th anniversary of Lejeune's discovery. Am J Med Genet A. 149A(12):2647-54.

Patterson, D. (2007) Genetic mechanisms involved in the phenotype of Down syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 13(3):199-206.

Šípek, A., Gregor, V., Horáček, J. et al. (2013) Prevalence vybraných vrozených vad v České republice: vývojové vady ledvin, srdce a vrozené chromozomové aberace. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol. 62(3):112-128.