Mobilní genetické elementy

Jedním z hlavních postulátů genetiky a molekulární biologie bylo a je tzv. základní dogma. Podle něj je genetická informace uchovávaná v pořadí nukleotidů v molekule DNA, odkud je přepisována do informaci nesoucí molekuly mRNA, aby tato informace mohla být následně přeložena do pořadí jednotlivých aminokyselin na ribozomu. Jak dnes již víme, dogma má ve skutečnosti několik odboček, případně výjimek - především díky některým speciálním procesům probíhajícím u některých virů. Zcela dogmaticky nelze brát ani neměnnost genetické informace. Není neznámé, že genetická informace může být u konkrétního jedince změněna - či přímo poškozena (mutována) jako následek působení mutagenních faktorů. Co je již ovšem známé méně - je skutečnost, že ani bez působení externích mutagenních faktorů není genetická informace neměnnou knihovnou genů, ale relativně neklidnou a dynamickou strukturou. Mohou za to tzv. mobilní genetické elementy (zjednodušeně známé též jako transpozony a retrotranspozony). Tyto specifické sekvence genomu se totiž umí množit a následně vkládat do nových oblastí genomu či se dokonce umí stěhovat celé. Takovéto stěhování ovšem nemusí proběhnout zcela beze škod, neboť vložením mobilní sekvence do nové oblasti může být narušena sekvence zde již existujícího - důležitého genu, což s sebou může nést různé negativní následky. Proto je tzv. mobilom - což je obecně komplex všech mobilních elementů daného organizmu - oblíbeným cílem molekulárně biologického výzkumu. Pojďme se tedy na problematiku mobilních genetických elementů (či též transponibilních elementů) podívat trochu podrobněji.

Mobilní genetické elementy či transbonibilní sekvence jsou velmi specifické sekvence v genomu (a to nejen u člověka, ale i u dalších eukaryotních organizmů nebo bakterií). Umí se totiž - jednoduše řečeno - v genomu pohybovat a přemisťovat se na nová místa (Snustad a Simmons, 2009). Tyto sekvence rozhodně nejsou nikterak vzácné - představují významnou část (přibližně 45 %) celého lidského genomu (Sargurupremraj a Wjst, 2013).

I z dnešního pohledu může být existence mobilních genetických sekvencích složitá na pochopení - ovšem v době, kdy se objevily první zmínky o možné existenci tohoto fenoménu, šlo o zcela neuvěřitelný mechanizmus. Ale vše popořadě. Za objevitelku mobilních genetických elementů je považována americká genetička Barbara McClintoková (1902-1992).  Ta se zpočátku své kariéry věnovala genetice kukuřice a později se jí také podařilo identifikovat všech 10 chromozomů této plodiny (Fedoroff, 1994). Nicméně později - při studiu chromozomových zlomů narazila na obtížně vysvětlitelný fenomén - část kukuřičných zrn vykazovala nepravidelné barevné odlišnosti, které neodpovídaly původním předpokladům. Teprve později Barbara McClintoková přišla s vysvětlením pomocí tzv. transpozice - část buněk v kukuřičných zrnech byla ovlivněna přesunem mobilního genetického elementu - čímž byla narušena exprese genů důležitých pro regulaci barvy kukuřičného zrna (Snustad a Simmons, 2009). Vysvětlení pomocí "skákajících genů" bylo v době po druhé světové válce zcela neuvěřitelné (v té době byla bez výjimek akceptována původní Morganova hypotéza, že se geny na chromozomech nacházejí v přesně definovaných pozicích - které jsou neměnné). První publikace autorky o tomto fenoménu tak nebyly přijaty kladně a teprve s postupem času - a rozvojem molekulární genetiky - bylo možné její průkopnické myšlenky experimentálně potvrdit. Za svou práci pro rozvoj genetiky dostala Barbara McClintoková v roce 1983 Nobelovu cenu (Fedoroff, 1994; Snustad a Simmons, 2009).

Přesuňme se nyní zpět do současnosti a zrekapitulujme si, co o mobilních genetických sekvencích víme dnes.

Existuje několik způsobů jak mobilní genetické sekvence roztřídit - podle mechanizmů transpozice je to možné například tímto způsobem (Snustad a Simmons, 2009):

• Transpozony "cut and paste"
• Replikativní transpozony
• Retrotranspozony

První skupina - transpozonů typu "cut and paste" se typicky v genomu pohybuje pomocí dvou kroků - vyštěpení a následného opětovného vložení do jiné oblasti genomu (proto "cut and paste"). Tento specifický mechanizmus je kódován enzymem transponázou. Do této skupiny patří například DS-element kukuřice, poprvé popsaný právě Barbarou McClintokovou a také některé transpozony objevené u Octomilky (Drosophila melanogaster) či bakterií.

Druhou skupinu - tzv. replikativní transpozony - nalezneme u bakterií. Tyto sekvence (například TN3 segment) se speciálně přenáší například mezi bakteriálními plazmidy; na rozdíl od prosté transpozice ale dojde i k cílené replikaci segmentu, na základě čehož je tento segment po transpozici přítomen v obou plazmidech (Choi a Kim, 2009; Snustad a Simmons, 2009).

A zbývá ještě třetí skupina - klasických retrotranspozonů.  Za jejich šíření je zodpovědná reverzní transkripce, tedy přepis z RNA zpět do DNA (enzym reverzní transkriptáza), pomocí enzymu integrázy jsou pak tyto zreplikované sekvence (původní sekvence zůstává na svém místě) integrovány do nových oblastí genomu. Jde tedy o mechanizmus podobný části replikačního cyklu retrovirů (Shakes et al., 2014; Snustad a Simmons, 2009).

Pokud jde konkrétně o lidský genom, potom nejčastěji zastoupenými transponibilními sekvencemi jsou právě elementy z této poslední jmenované skupiny. Jde například o tzv. LINE (long interspersed nuclear elements) sekvence, dlouhé okolo 6 tisíc páru bazí a SINE (short interspersed nuclear elements) sekvence, které jsou o poznání kratší (pouze několik set párů bazí). Nejznámější z lidských transponibilních sekvencí je pravděpodobně Alu patřící právě do skupiny SINE (Babatz a Burns, 2013). Ostatně, právě a jedině zástupci LINE a SINE sekvencí jsou zřejmě v lidském genomu dosud aktivní a schopné transpozice - další mobilní elementy v lidském genomu (transpozony typu "cut and paste" a retrovirům podobné elementy) jsou zřejmě již delší dobu inaktivní (Snustad a Simmons, 2009).

Důležitá je samozřejmě otázka významu těchto sekvencí. Samotný princip "skákajících genů" se na první pohled nemusí zdát příliš užitečný. Pravdou také je, že inzerce nově se začleňujícího elementu do náhodné oblasti genomu může narušit sekvenci a tím pádem i funkci důležitých genů - což může být teoreticky příčinou i některých lidských nemocí - například neurodegenerativních či jiných chronických chorob (Reilly et al, 2013; Sargurupremraj a Wjst, 2013). Pro člověka může být ovšem také neužitečné, co je pro jiné organizmy velmi užitečné. To se týká například role bakteriálních transpozonů v procesu horizontálního přenosu rezistence k různým antibiotikům (Choi a Kim, 2009; Keen, 2012). Kromě toho, že způsobují genetické mutace a chromozomové přestavby, ovšem pro své nositele mohou mobilní genetické elementy představovat i selekční výhodu a rovněž být i jedním ze zdrojů "nových genů" v evoluci (Ule, 2013). 

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Použitá literatura:

• Babatz, T.D., Burns, K.H. (2013) Functional impact of the human mobilome. Curr Opin Genet Dev. 23(3):264-70.
•  Fedoroff, N.V. (1994)  Barbara McClintock (June 16, 1902 - September 2, 1992). Genetics. 136:1-10
• Choi, K.H., Kim, K.J. (2009) Applications of transposon-based gene delivery system in bacteria. J Microbiol Biotechnol.19(3):217-28.
• Keen, E.C. (2012) Paradigms of pathogenesis: targeting the mobile genetic elements of disease. Front Cell Infect Microbiol. 2:161.
• Reilly, M.T., Faulkner, G., Dubnau, J. et al. (2013) The role of transposable elements in health and diseases of the central nervous system. J Neurosci. 33(45):17577-86.
• Sargurupremraj, M., Wjst, M. (2013) Transposable elements and their potential role in complex lung disorder. Respir Res. 14:99.
• Shakes, L.A., Wolf, H.M., Norford, D.C. et al. (2014) Harnessing mobile genetic elements to explore gene regulation. Mob Genet Elements. 4:e29759.
• Snustad, D. P. Simmons, M. J. (2009) Genetika. 1. vydání. Brno: Nakladatelství Masarykovy univerzity, 894 s.
• Ule J. (2013) Alu elements: at the crossroads between disease and evolution. Biochem Soc Trans. 41(6):1532-5.