Kdy je nádor dědičný - 1. část

Nádorová onemocnění zůstávají i na počátku 21. století stále vážnou zdravotní hrozbou. Jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí jak v dospělém (hned po onemocněních kardiovaskulárního systému), tak i v dětském věku (hned po úrazech). Léčba nádorových onemocnění v posledních letech určitě dosáhla významných pokroků a řada - dříve velice nepříznivých diagnóz - je dnes již nejen léčitelná, ale v případě brzkého záchytu onemocnění také zcela vyléčitelná. Včasný záchyt nádorového onemocnění však zůstává problematický, často i kvůli podceňujícímu přístupu pacienta k úvodním, třeba i nezávažným projevům nádorového onemocnění.

Stručný úvod do onkogenetiky

Genetika a nádorové bujení jdou ruku v ruce. Buněčný cyklus a dělení buněk je pod přísnou kontrolou, kterou zajišťuje velké množství genů a jejich produktů. Řada faktorů působí proti buněčnému dělení, řada faktorů však působí opačně. Velice zjednodušeně lze říci, že existují dvě hlavní skupiny genů, které jsou s procesem onkogeneze spojené. První z nich jsou tzv. onkogeny, které na buněčnou proliferaci působí obecně pozitivně a množení buněk vlastně podporují. Druhou skupinou jsou tumor-supresorové geny, které dělení buňky určitým způsobem regulují, nebo přímo zpomalují.

Ve zdravé tkáni jsou obě skupiny faktorů v rovnováze. Pokud ovšem v nějaké buňce dojde k narušení této rovnováhy, například mutací některého důležitého genu, může se buňka „vydat" na cestu maligní transformace. V případě onkogenů jsou nebezpečné tzv. aktivační mutace - což je takový typ mutací, které zvyšují aktivitu - expresi příslušných genů (příkladem je třeba duplikace, která zvýší počet aktivních kopií konkrétního onkogenu). Nemusí přitom dojít k mutaci obou kopií onkogenu - patologicky se projevuje již mutace jedné kopie. Někdy se můžeme setkat i s rozlišením protoonkogenů (což jsou normálně fungující buněčné geny, zastávající fyziologickou funkci) a onkogenů (což jsou stejné geny, jejichž aktivita již byla patologicky zvýšena či pozměněna mutací).

Naopak u tumor-supresorových genů jsou nebezpečné tzv. inaktivační mutace. Tyto mutace vyřazují gen z funkce nebo se jejich následkem tvoří nefunkční produkt. V případě tumor-supresorových genů je ovšem třeba vyřadit z funkce obě kopie konkrétního genu, jedna funkční kopie ještě stačí udržet regulaci na dostatečné úrovni.
Trochu zvlášť pak stojí skupina genů, které jsou zodpovědné za reparaci DNA (někdy označované jako geny mutátorové). Mutace těchto genů znemožňují buňce adekvátně reagovat na poškození svého genomu a rovněž mohou velkou měrou přispět k rozvoji procesu maligní transformace.

Proces, ve kterém se ze zdravé buňky stává buňka nádorová (tedy proces maligní transformace buňky), je však mnohastupňový a zahrnuje kaskádu dějů (mutace dalších genů, vznik chromosomální nestability, zisk schopnosti metastazovat).

Sporadický vznik nádoru

Existuje celá řada faktorů zevního prostředí, které mohou přímo či nepřímo indukovat příslušné mutace nebo jinak vést k maligní transformaci buňky. Tyto faktory obecně označujeme jako kancerogeny (či karcinogeny). Velká většina nádorů vzniká na základě působení těchto faktorů zevního prostředí. Není neobvyklé, že nádory vznikají i u pacientů, v jejichž rodinách se nikdy podobný nádor nevyskytl. Tento tzv. sporadický výskyt nádorů totiž není vázán na silnou genetickou predispozici, ale právě na působení zevních faktorů. Sporadické nádory vznikají většinou ve starším věku (není pravidlem, vyjadřuje to spíše vliv kumulativní dávky určitých kancerogenů), nebývají mnohočetné (vychází jen z jednoho ložiska) a co je nejdůležitější - nejsou dědičné. Pokud u dlouhodobého kuřáka cigaret vznikne po 40 letech kouření karcinom plic, bude se velmi pravděpodobně jednat o sporadický vznik nádoru a potomci tohoto pacienta nebudou mít výrazně zvýšené riziko vzniku stejného nádoru (pokud nebudou vystaveni stejným patogenním faktorům - tj. kouření, třeba i pasivnímu z dlouholetého soužití s kuřákem ve společné domácnosti).

Ovšem na tomto místě je nutné podotknout, že i u sporadických nádorů se genetika do určité míry uplatňuje. Reakce na působení karcinogenů je totiž individuální a někteří jedinci jsou k jejich působení „rezistentnější" než ostatní. Tato rezistence bude do jisté míry zakódována v genetické informaci a tudíž i dědičná. Obdobně však existuje i dědičná „citlivost" k působení rozličných faktorů. Ta se projevuje jako zvýšená predispozice ke vzniku nádorových onemocnění, což může vést ke vzniku různých nádorových onemocnění u více rodinných příslušníků z různých generací.

Dědičnost takové predispozice má však spíše charakter multifaktoriální, kdy se na vzniku nádorového onemocnění podílejí nejenom karcinogeny, ale též určité množství jiných (dalších) genů. Genetické testování a přesné stanovení rizika vzniku nádoru je u těchto chorob zatím nemožné, neboť neznáme všechny zúčastněné geny, vztahy mezi nimi a ani vztah k dávce a délce působení příslušných karcinogenů. To je významný rozdíl oproti další skupině - skupině dědičných nádorových syndromů, u kterých je zodpovědný gen většinou známý, což umožňuje cílenou diagnostiku.

Dědičné nádorové syndromy

Tato skupina chorob, někdy též označovaná jako geneticky podmíněné nádorové syndromy či familiární respektive hereditární nádorové syndromy, se od sporadických nádorů významně liší. Příslušné choroby mají spíše charakter geneticky podmíněných monogenních chorob, jejichž hlavním projevem je vznik určitého typu nádoru (nádorů). Nejčastější příčinou je vrozená mutace některého tumor-supresorového genu. Jak již bylo zmíněno, jedna funkční kopie tumor-supresorového genu je stále schopná patřičným způsobem regulovat buněčný cyklus a chování buňky. K vyřazení funkce tumor-supresorového genu je zapotřebí dvou „zásahů" do stejné buňky, které by postupně vyřadily obě funkční kopie (hovoří se o tzv. teorii dvou zásahů). Tak to alespoň platí u sporadických nádorů. U familiárních nádorových syndromů je situace o to horší, že spermie či vajíčko s sebou přináší příslušnou kopii genu již mutovanou. Samotná zygota pak má k dispozici jedinou funkční kopii příslušného genu a tím pádem i všechny buňky budoucího jedince, budou mít k dispozici pouze 1 funkční kopii. To má dva hlavní následky:

1) „První zásah" již byl proveden a jakýkoliv další zásah do kterékoliv buňky těla již vyřadí druhou funkční kopii genu, čímž zamezí funkci tohoto genu se všemi důsledky. Vyřazení druhé kopie genu přichází zákonitě dříve - nádory se tedy vyskytují v mnohem mladším věku než v případě sporadicky vzniklých nádorů. Rovněž je zde vyšší riziko současného vzniku „druhého zásahu" v několika buňkách zároveň, což má za následek častější vznik mnohočetných (multifokálních) nádorů.

2) Mutace je přítomná ve všech buňkách těla, včetně pohlavních buněk. Z toho plyne, že tento typ nádorů je dědičný a může být předán potomkům (rovněž to však znamená, že je možná i cílená prenatální či presymptomatická diagnostika). Dědičnost těchto nádorových onemocnění má dominantní charakter (a jelikož jde vesměs o geny uložené na autosomech - potom autosomálně dominantní charakter). Dominantní proto, neboť zárodečná mutace jediné kopie genu znamená velmi vysoké riziko rozvoje choroby, někdy téměř jistotu (pravděpodobnost „druhého zásahu" v libovolné buňce těla je velmi vysoká). Jelikož ne vždy k tomuto „druhému zásahu" dojde, onemocnění se ne vždy projeví - používá se termín dominantní dědičnost s neúplnou penetrancí. Potomci mají 50% riziko, že tuto mutaci od rodiče zdědí.

Stručně řečeno, na rozdíl od sporadických nádorů se nádory v rámci hereditárních nádorových syndromů vyskytují v mladším věku, častěji mnohočetně a jsou dědičné. Jako u jiných geneticky podmíněných chorob zde zatím neexistuje kauzální léčba (léčba příčiny), která by vyžadovala zásah na úrovni DNA (genovou terapii).
Uvedu několik nejznámějších zástupců hereditárních nádorových syndromů a příklady genů, které tento syndrom typicky způsobují:

• Hereditární karcinom prsu a ovarií

Způsoben geny BRCA1 (17q21) a BRCA2 (13q12.3); projevy těchto mutací - karcinomy prsu a ovarií - jsou typické pro ženy; u mužů může mutace způsobit karcinom prostaty nebo rovněž (jinak velmi vzácný) karcinom prsu.

• Familiární adenomatózní polypóza. Mutace v genu APC (5q21-q22); projevuje se vznikem obrovského množství slizničních útvarů - polypů - v tlustém střevě, které mají sklon k malignizaci a rozvoji kolorektálního karcinomu (karcinomu tlustého střeva).

• Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom
Odpovědná je řada genů tzv. „mismatch repair systému" (MSH2; MLH1; PMS1; PMS2 atd.); vyvolávají nepolypózní karcinom tlustého střeva i nádory v jiných lokalizacích (ovarium, žaludek, prso, endometrium...).

• Familiární retinoblastom
Relativně vzácný maligní nádor dětského věku, vycházející z retiny (sítnice). Je způsobený zárodečnou mutací tumor-supresorového genu RB1 (13q14.1-14.2).
• Syndrom Li-Fraumeni

Syndrom zvýšeného rizika vzniku nádorových onemocnění, především v měkkých tkáních či mozku. V rodinách jsou časté nádorové choroby, byť třeba pokaždé zcela odlišného typu („nádorové rodiny"). Příčinou je mutace kriticky důležitého tumor-supresorového genu TP53 (17p13.1), zúčastněného v nepostradatelném sledu reakcí na poškození buněčné DNA (pro svou funkci je označován jako „strážce genomu").

• Neurofibromatóza
První typ této choroby je způsoben mutací NF1 genu (17q11.2) a projevuje se typickými kožními skvrnkami kávové barvy a mnohočetnými uzlíky (neurofibromy); pro druhý typ - způsobený mutací NF2 genu (22q12.2) - jsou navíc typické nádory CNS.

• Mnohočetná endokrinní neoplázie
Existují dva hlavní typy této choroby, charakterizované nádorovým postižením endokrinních žláz (typicky štítné žlázy, příštítných tělísek, nadledvin, adenohypofýzy apod.; kombinace postižených orgánů jsou pro jednotlivé typy typické); první typ (MEN 1) je způsoben mutací MEN1 genu (11q13); druhý typ (MEN 2) je způsoben mutací genu RET (11q13).

Dnes již existuje mnohem více identifikovaných genů než ty, které jsem v tomto krátkém přehledu uvedl. V některých případech je totiž potenciálně zodpovědných genů již celá řada a výsledný seznam je nepřehledný. Navíc výzkum jde stále kupředu a k diagnózám přibývají stále nové a nové - potenciálně zodpovědné geny. Pro zájemce doporučuji záznamy jednotlivých syndromů v databázi OMIM na internetové adrese: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Autor: Antonín Šípek