Hledání genů metabolického syndromu

Pochopení komplexní genetické determinace nejčastěji se vyskytujících chorob představuje jeden z hlavních úkolů současného biomedicínckého zájmu. Nedávné dokončení sekvence lidského genomu a genomu modelových organizmů poskytlo nové možnosti analýzy patogeneze multifaktoriálně podmíněných chorob. Diabetes 2. typu patří mezi nejrozšířenější civilizační onemocnění. V posledních letech se ukazuje, že je součástí daleko širšího spektra metabolických poruch, které bývá označováno jako metabolický syndrom. Metabolický syndrom, který postihuje 15 až 25 % lidí z vyspělých zemí, zahrnuje kromě poruch glukózové homeostázy další patologické změny jako dyslipidemii, hypertenzi, viscerální obezitu či mikroalbuminurii. Lidé s metabolickým syndromem jsou vzhledem k výskytu hned několika rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění vystaveni většímu riziku rozvoje aterosklerózy a následným klinickým komplikacím. Metabolický syndrom je multifaktoriálně determinované onemocnění, které je podmíněno více geny malého účinku a jejich interakcemi s faktory prostředí. Protože u takto komplexně podmíněných chorob neexistuje jednoznačný vztah mezi genotypem a fenotypem, je detekce primárních genetických příčin metabolického syndromu u lidí velmi složitá, ne-li nemožná, a proto se používají zvířecí modely. Vzhledem k podobnosti savčích genomů se dnes mohou rychle testovat účinky genů odhalených u zvířecích modelů například u pacientů s diabetem. Mezi nejčastěji používané modely metabolického syndromu patří spontánně hypertenzní potkani kmene SHR, kteří mají kromě vysokého krevního tlaku také poruchy metabolizmu tuků a glukózy. Jak užitečný je tento model, dosvědčuje skutečnost, že většina dnes používaných antihypertenzních léků byla napřed ověřována právě na hypertenzních potkanech. Časopis Nature Genetics1 otiskl výsledky rozsáhlé mezinárodní studie, v jejímž rámci se týmy z České republiky, Německa, Velké Británie a USA zaměřily na hledání genů predisponujících k rozvoji metabolického syndromu. Primární genetické příčiny podmiňující metabolický syndrom u kmene SHR byly odhaleny pomocí nového přístupu, kombinace analýzy profilů genové exprese na DNA biočipech s vazebnými analýzami u rekombinantních inbredních kmenů vytvořených ve Fyziologickém ústavu Akademie věd České republiky a v Ústavu biologie a lékařské genetiky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy z kmenů SHR a Brown Norway: (1) s pomocí DNA biočipů byla stanovena kvantitativní exprese téměř 16 000 genů v ledvině a v tuku a (2) vazebné analýzy pak umožnily nalézt vztahy mezi profily genové exprese, geny regulujícími tuto expresi a patofyziologickými znaky metabolického syndromu. Pomocí komparativních genomových analýz bylo odhaleno 73 kandidátních genů pro lidskou esenciální hypertenzi. Genetická analýza profilů genové exprese tak umožnila značný pokrok směrem k identifikaci genetických determinant hypertenze a metabolického syndromu na molekulární úrovni. V obecné rovině se pak potvrdila hypotéza, že genetika komplexně podmíněných chorob má hodně společného s genetikou genové exprese.

___________________ 1 Hübner, N. Wallace CA, Zimdahl, H. Petretto, E. Schulz, H. Maciver, F. Mueller, M. Hummel, O. Monti, J. Zidek, V. Musilova, A. Kren, V. Causton, H. Game, L. Born, G. Schmidt, S. Miller, A. Cook, S. A. Kurtz, T. W. Whittaker, J. Pravenec, M. Altman, TJ.: Integrated transcriptional profiling and linkage analysis for identification of genes underlying disease. Nat Genet 37: 243-253, 2005

www.avcr.cz